董少雨，孫長(zhǎng)宇，喬芳芳，劉 笑，張建營(yíng)

1 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 感染科，鄭州 450052；2 鄭州大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院，鄭州 450001

慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性肝病的基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能失代償，伴隨肝外器官衰竭、高病死率的復(fù)雜臨床綜合征[1-2]。在我國(guó)，HBV感染是ACLF的主要病因[3]。HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)病情兇險(xiǎn)，進(jìn)展快，短期病死率高，目前除肝移植外，尚無(wú)有效治療措施[4-5]。因此，準(zhǔn)確評(píng)估其預(yù)后對(duì)于臨床決策的制訂尤為重要。大量研究[6-7]證實(shí)，肝衰竭患者凝血和纖溶功能復(fù)雜，D-二聚體(D-D)異常增高，且與病情嚴(yán)重程度正相關(guān)。Qi等[8]研究證實(shí)，D-D與ACLF短期預(yù)后相關(guān)，入院時(shí)D-D高水平患者具有更高的28 d病死率。本研究旨在探索年齡、D-D聯(lián)合MELD評(píng)分對(duì)HBV-ACLF預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為早期準(zhǔn)確評(píng)估HBV-ACLF預(yù)后提供更充分的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2019年12月—2021年10月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的111例HBV-ACLF患者的臨床資料。HBV-ACLF患者入院時(shí)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)慢性乙型肝炎診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[9]，肝硬化診斷符合2019版《肝硬化診治指南》[10]標(biāo)準(zhǔn)；(2)慢加急性(或亞急性)肝衰竭診斷符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[1]標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未成年及妊娠；(2)HBV以外其他病因所致的肝衰竭，如自身免疫性、酒精性、藥物性、遺傳代謝性及其他不明原因；(3)合并其他肝炎病毒感染；(4)合并惡性腫瘤；(5)診斷ACLF前合并彌漫性血管內(nèi)凝血、心、腦、腎、呼吸功能衰竭；(6)合并心腦血管疾??；(7)近期存在抗凝溶栓治療者。

1.2 研究方法 收集患者入院時(shí)的資料，包括年齡、性別、慢性乙型肝炎/肝硬化，清晨空腹實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：ALT、AST、TBil、Alb、D-D、PT、纖維蛋白原(FIB)、PTA、INR、SCr、血清鈉(Na)，并計(jì)算MELD評(píng)分。采用免疫比濁法檢測(cè)患者的血漿D-D含量(正常參考值為0～0.3 mg/L)。MELD評(píng)分=0.957×ln(肌酐mg/dL)+0.378×ln(膽紅素mg/dL)+11.2×ln(INR)+0.643×(病因：膽汁淤積性和酒精性肝硬化為0，其他原因?yàn)?)。隨訪時(shí)間為90 d，根據(jù)預(yù)后分為生存組(49例)和死亡組(62例)。死亡組包括住院期間死亡、病情惡化放棄醫(yī)學(xué)治療自動(dòng)出院及肝移植者。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 生存組49例患者中，男38例，女11例，平均年齡(43.33±9.69)歲；死亡組62例患者中，男46例，女16例，平均年齡(48.78±12.28)歲。兩組年齡、TBil、D-D、PT、PTA、INR、SCr、Na、MELD評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表1)。

表1 HBV-ACLF患者入院情況

2.2 HBV-ACLF患者預(yù)后因素的Logistic分析 單因素Logistic回歸分析顯示，年齡、D-D、PT、PTA、INR、TBil、Na、MELD評(píng)分與患者預(yù)后有關(guān)(P值均<0.05)(表2)；選取上述有意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡(OR=1.088，95%CI：1.001～1.183，P=0.047)、D-D(OR=1.521，95%CI：1.078～2.145，P=0.017)和MELD評(píng)分(OR=1.892，95%CI：1.408～2.543，P<0.001)是影響HBV-ACLF患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表2 預(yù)后危險(xiǎn)因素的單因素Logistic回歸分析

2.3 年齡、D-D、MELD評(píng)分對(duì)HBV-ACLF預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值 年齡、D-D、MELD評(píng)分三者聯(lián)合預(yù)測(cè)HBV-ACLF預(yù)后的AUC與年齡、MELD評(píng)分、D-D、D-D聯(lián)合年齡、年齡聯(lián)合MLED評(píng)分的AUC相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z值分別為5.970、3.078、3.017、2.964、2.621，P值均<0.05)，與D-D聯(lián)合MELD評(píng)分的AUC相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.978，P>0.05)。提示年齡、D-D、MELD評(píng)分三者聯(lián)合對(duì)HBV-ACLF預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值更高(圖1，表3)。

圖1 年齡、D-D及MELD評(píng)分對(duì)HBV-ACLF預(yù)后預(yù)測(cè)的ROC曲線

表3 年齡、D-D及MELD評(píng)分對(duì) HBV-ACLF 預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

HBV-ACLF并發(fā)癥多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療困難，病死率高。肝移植雖可在一定程度上降低病死率，但存在肝源緊缺、治療費(fèi)用昂貴等問(wèn)題[1]。因此，早期準(zhǔn)確預(yù)測(cè)HBV-ACLF預(yù)后對(duì)合理配置醫(yī)療資源、優(yōu)化治療方案、降低病死率至關(guān)重要。

D-D是交聯(lián)纖維蛋白被纖溶酶分解后形成的特異性降解產(chǎn)物，其水平升高提示體內(nèi)存在纖溶亢進(jìn)[11]。研究[12-13]表明，D-D在肝衰竭等慢性肝病時(shí)均可升高。龍鼎等[14]發(fā)現(xiàn)，纖溶程度和肝病的嚴(yán)重程度之間呈正相關(guān)，D-D水平升高提示預(yù)后不良，這與本研究結(jié)果一致。據(jù)文獻(xiàn)[15]報(bào)道，免疫系統(tǒng)過(guò)度激活引發(fā)的全身性炎癥反應(yīng)與ACLF的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。HBV-ACLF狀態(tài)下，除了肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致其合成的凝血因子和纖溶酶抑制物減少，凝血和纖溶系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡被打破，導(dǎo)致凝血和纖溶異常，引起D-D水平升高外[16]，還可能由于早期炎癥反應(yīng)侵及血管內(nèi)皮導(dǎo)致凝血異常，激活纖溶系統(tǒng)和局部微血栓形成，從而引起大量D-D形成[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)年齡越大的HBV-ACLF患者死亡風(fēng)險(xiǎn)越高，這與已有報(bào)道一致[19]。

MELD評(píng)分建立于2000年，由于其具有客觀性、連續(xù)性、簡(jiǎn)便性等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于終末期肝病的預(yù)后評(píng)估[20]，其分值越高提示預(yù)后越差。本研究中，死亡組MELD評(píng)分顯著高于生存組，其AUC為0.869，與近期研究[21]的預(yù)測(cè)效能相近。然而，MELD評(píng)分預(yù)測(cè)HBV-ACLF預(yù)后準(zhǔn)確性仍有待提高[22-23]，研究[24]證實(shí)，聯(lián)合多種無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)可提高其評(píng)估預(yù)后的能力。本研究Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，高齡、高D-D水平和高M(jìn)ELD評(píng)分為HBV-ACLF患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線分析顯示，年齡、D-D、MELD評(píng)分的AUC分別為0.644、0.887、0.869，D-D聯(lián)合年齡、年齡聯(lián)合MELD評(píng)分、D-D聯(lián)合MELD評(píng)分的AUC分別為0.895、0.906、0.965，三者聯(lián)合對(duì)HBV-ACLF患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值最高(AUC=0.970)，優(yōu)于單一指標(biāo)及任意二者聯(lián)合，提高了MELD評(píng)分對(duì)HBV-ACLF預(yù)后的評(píng)估能力，提示D-D和年齡聯(lián)合MELD評(píng)分具有良好的臨床價(jià)值。

綜上所述，D-D和MELD評(píng)分對(duì)HBV-ACLF患者預(yù)后的預(yù)測(cè)效能較好；相較于MELD評(píng)分，年齡、D-D、MELD評(píng)分三者聯(lián)合具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。然而本研究尚存在一定的局限性，如采用回顧性觀察研究方法、納入的樣本例數(shù)較少，且為單中心研究，今后可開(kāi)展前瞻性、大樣本、多中心的研究，建立更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)模型，提高對(duì)HBV-ACLF患者預(yù)后的評(píng)估能力，更好地指導(dǎo)臨床。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2022年9月7日經(jīng)由鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：2022-KY-0999-001。所納入患者均簽署知情同意書(shū)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：董少雨負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫(xiě)論文；喬芳芳、劉笑負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析；張建營(yíng)負(fù)責(zé)指導(dǎo)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析；孫長(zhǎng)宇負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。