黃閩嘉，吳 瑋，謝錦瑩，周順婷，祝 玉

（廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院皮膚性病科，廣東 湛江 524000）

1 臨床資料

患者，男，27歲，因“全身泛發(fā)性黑褐色斑點27年”就診于我科門診。患者出生時即發(fā)現(xiàn)全身彌漫分布黑褐色斑點，隨年齡增長逐漸增多，顏色稍加深，與日曬無關，無自覺癥狀。既往體健，否認慢性病史及其余家族病史。父母非近親結婚，家族中父親為類似臨床表現(xiàn)的患者（圖1）。體格檢查：各系統(tǒng)未見明顯異常，頭面部無畸形，未見眼距增寬、瞼裂下斜和低位耳及耳后旋等，胸廓、脊柱無畸形，骨骼發(fā)育未見異常，外生殖器未見異常，未見精神發(fā)育遲緩。皮膚科檢查：面頸部、軀干、四肢、掌跖區(qū)域等部位廣泛分布大量圓形或橢圓形黑褐色斑點，直徑（2～6 ）mm，境界清楚，呈雀斑樣改變，面部尤為密集，唇紅部位有受累（圖2），自頸部向下逐漸稀疏（圖3 a～3f）。

圖1 患者及其父親（左：父親；右：患者）

圖2 面頸部、唇紅部位受累

圖3 （3a～3f）軀干、四肢、掌跖區(qū)域廣泛分布的點狀色素斑

實驗室檢查：經(jīng)患者及其家屬知情同意后，取先證者及其父親外周血各5 ml，標本送至深圳華大臨床檢測中心，采用芯片捕獲高通量方法進行DNA全外顯子直接測序，使用Sanger測序法進行驗證。先證者及其父親的臨床全外顯子組檢測-單人（B類）檢出PTPN11；NM_002834.3：c.1493G ＞T（p.Arg498Leu）變異，在第13號外顯子中發(fā)現(xiàn)了一個雜合錯義突變，即G1493T轉位導致氨基酸序列R498L改變（圖4）。此突變位點曾在法國首次報道，可能參與了該家系患者發(fā)病的遺傳學機制。

圖4 患者（①）及其父親（②）的PTPN11基因突變分析：PTPN11基因第13號外顯子發(fā)生c.1493G＞T（p.R498L）雜合錯義突變。

診斷：泛發(fā)性雀斑樣痣。

治療：由于患者無自覺癥狀，體格檢查也未見明顯異常，故未行特殊處理。

2 討論

泛發(fā)性雀斑樣痣（generalized lentiginosis，GL，OMIM：150900）是以多發(fā)性黑子為突出表現(xiàn)的常染色體顯性遺傳病。目前臨床上根據(jù)是否有皮膚以外其他系統(tǒng)受累分為發(fā)疹性黑子?。╡ruptive lentiginosis，OMIM：151001）和泛發(fā)性雀斑樣痣綜合征（multiple lentigines syndrome）即 LEOPARD 綜 合征（LEOPARD syndrome，LS，OMIM：151100）兩種類型。LS由Gorlin［1］等于1969年首先報道，其典型癥狀包括：多發(fā)性雀斑樣痣、心電圖異常、寬眼距、肺動脈狹窄、生殖器異常、生長遲緩和神經(jīng)性耳聾。1976年Voron 等［2］提出該病診斷標準：① 有多發(fā)性雀斑樣痣，且至少有兩個其他基本特征。② 沒有多發(fā)性雀斑樣痣，但至少滿足三個其他基本特征，同時患者有一個一級親屬確診 LS。目前對于發(fā)疹性黑子僅在少數(shù)病例中檢測到了SASH1 基因突變，而PTPN11、BRAF、RAFl 的基因突變涵蓋了 95%［3］的LS 臨床病例，其中約90%以上的患者由PTPN11突變所致［4］。目前已發(fā)現(xiàn) LS相關的PTPN11錯義突變15個，其中 Tyr279Cys和 Thr468Met約占 65%［3］，且所有突變均位于PTPN11第7、12、13外顯子內，其中外顯子7和外顯子12突變約占90%。

由于雀斑樣痣的皮損通常在出生時或出生后不久即出現(xiàn)，一般都在成年以前發(fā)生，而內臟病變多數(shù)出現(xiàn)在成年后或者更晚，因此僅有皮疹的泛發(fā)性雀斑樣痣作為一種單獨的疾病存在還是綜合征的一部分，目前尚有爭議［5、6］。

本報道中的病例有如下特點：① 自出生起即有皮損，隨年齡增大皮損增多，顏色加深，泛發(fā)全身并對稱，掌跖皮疹略稀疏，口腔黏膜無皮疹；② 無系統(tǒng)損害；③ 具有遺傳史，家族中父親發(fā)病；④ 基因檢測發(fā)現(xiàn)PTPN11基因第13號外顯子發(fā)生c.1493G＞T（p.R498L）雜合錯義突變。該患者未行皮膚組織病理檢查。綜上所述，該病例從臨床表現(xiàn)方面尚未達到LEOPARD綜合征的診斷標準，但其致病基因及突變位點與LS密切相關，與魏露露等［7］收集的一個泛發(fā)性雀斑樣痣家系相似，僅有皮膚表現(xiàn)，而無系統(tǒng)損害，因此考慮診斷為泛發(fā)性雀斑樣痣。經(jīng)文獻檢索發(fā)現(xiàn)該突變位點于2007年在法國首次報道［8］，迄今為止國內尚無此基因突變的報道，因此豐富了我國漢族人LS 的遺傳數(shù)據(jù)庫。該突變及既往發(fā)現(xiàn)的所有LS致病突變均位于PTPN11的SHP-2結構域內，SHP-2在調控多種下游生物反應的媒介中起重要作用，LS突變體使 SHP-2 功能降低，導致多條細胞信號通路調控紊亂，影響細胞正常生長、發(fā)育、分化及凋亡而致?。?］。

泛發(fā)性雀斑樣痣常伴隨多個綜合征出現(xiàn)，并作為綜合征的一個重要組成部分，因此往往需要與多種疾病相鑒別。除外特征性的臨床表現(xiàn)，基因檢測和分析也有助于診斷和鑒別診斷。PTPN11基因突變亦見于 Noonan 綜合征，但罕見雀斑樣痣皮疹、咖啡斑、耳聾，可與 LS 鑒別。Carney 綜合征為染色體 17q22-24 上的PRKAR1A 基因突變，是一種顯性遺傳性多發(fā)性內分泌腫瘤綜合征，皮膚點狀色素沉著（雀斑樣痣、雀斑、咖啡斑、藍痣），口腔黏膜及外陰黏膜部位的受累是本病的特征性表現(xiàn)［10］。色素沉著息肉綜合征即Peutz-Jeghers綜合征，為常染色體顯性遺傳，致病基因為LKBl／STKl1［11］，臨床特征包括皮膚黏膜雀斑樣痣（眼、 鼻孔、唇緣、口腔、腸黏膜、手腳掌和肛周棕色或藍色斑）、胃腸道錯構瘤及早發(fā)腫瘤風險。Laugier-Hunziker綜合征皮疹表現(xiàn)為手足指、掌跖部位、口唇和口腔黏膜部位多發(fā)的棕褐色斑，在50%的患者中可以見到表現(xiàn)為縱行黑甲的甲改變［12、13］，本病不伴有系統(tǒng)受累。

泛發(fā)性雀斑樣痣尚無特效治療，因此對于暫無皮膚外病變者，隨訪及進行體格檢查顯得十分重要，需要評估心臟、泌尿生殖、骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)以及聽力等，同時行基因分析。早期診斷和相關風險評估可改善預后。