喻光蓮，寸玥婷，代子佳，王 瑩，劉彤云

（1.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，云南 昆明 650032；2.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科，江蘇 南京210009；3.云南省第三人民醫(yī)院皮膚科，云南 昆明 650011）

1 臨床資料

患者女，30歲。因“面部黑褐色斑疹30年，斑片、斑塊20年，腫物3月”于2021年7月來我院就診?；颊咦栽V半歲時日曬后雙側(cè)面部出現(xiàn)紅斑，無水皰、糜爛等皮損，逐漸出現(xiàn)散在黑褐色斑疹，無自覺癥狀，皮損逐漸增多。10歲時左面部出現(xiàn)一個黃豆大小不規(guī)則黑色斑片，未予重視及診治。近5年來左側(cè)面部、右側(cè)面部相繼出現(xiàn)多發(fā)黑色不規(guī)則斑片、斑塊，外用中藥涂擦后右面頰外側(cè)斑塊破潰。3年前雙前臂、頸部等曝光部位開始出現(xiàn)色素沉著斑與色素減退斑，無自覺癥狀，日曬后增多。近3月來右面部內(nèi)側(cè)一斑片逐漸凸起形成鵪鶉蛋大小腫塊，右眼結(jié)膜充血，流淚，晨起時分泌物增多。飲食、大小便正常。既往史：既往體健，父母非近親婚配，家族中均無類似病癥。體格檢查：一般情況好，右眼結(jié)膜充血，無明顯視力障礙，心肺腹無明顯異常。皮膚科情況：顏面部、頸部、胸前V形區(qū)多發(fā)密集分布的形狀不一、大小不等的色素沉著斑與色素減退斑，部分黑斑融合成片，顏色不均一。雙手背、雙前臂多發(fā)散在針頭至米粒大小白色斑點、斑片。右側(cè)鼻翼、右側(cè)面部多個綠豆至蠶豆大小黑褐色斑塊、結(jié)節(jié)，斑塊顏色不均一，部分斑塊中央凹陷，表面有糜爛、結(jié)痂，境界清楚，無壓痛。腫塊表面光滑，境界欠清，觸之較硬，稍隆起，無壓痛。左側(cè)面部見蠶豆至甲蓋大小的兩個黑褐色斑片，顏色不均一，邊緣不規(guī)則，無糜爛及滲液（圖1a～1d）。

圖1 a 前臂多發(fā)散在針頭至米粒大小白色斑點、斑片；圖1b 左側(cè)面部蠶豆至指甲蓋大小的黑褐色斑片，斑塊，顏色不均一，邊緣不規(guī)則；圖1c 右側(cè)鼻翼、右面部多個綠豆至蠶豆大小黑褐色斑塊、結(jié)節(jié)。圖1d 術(shù)后3月復(fù)查，愈合良好。

實驗室檢查：尿常規(guī)、血常規(guī)、糞常規(guī)、凝血功能、肝炎病原學(xué)、HIV、梅毒、腎功能、肝功能、血糖、電解質(zhì)、血脂未見明顯異常。頭顱磁共振未見異常。胸部CT：雙肺散在微小結(jié)節(jié)。術(shù)后PET/CT報告提示掃描范圍內(nèi)未見明顯異常代謝增高病灶。采用二代測序（NGS）檢測黑色素瘤中的10個基因突變情況：TP53、GNA11基因變異，BRAF、CTNNB1、KRAS、MAP2K1、KIT、NRAS、GNAQ、PDGFRA未檢出具有明確臨床意義的變異。組織病理檢查示：（左面頰、右面頰內(nèi)側(cè)皮損）真表皮交界及上方黑素細胞增生，真皮內(nèi)可見大小不一的上皮樣細胞瘤塊，瘤塊內(nèi)可見色素分布（圖2a-2b），免疫組化檢查：腫瘤細胞Sox-10、HMB-45、Melanin-A：均陽性，P16（部分丟失）、Ki-67（10%-20%+）、ALK（-）。（鼻翼皮損）表皮基底層及其上方黑素細胞增生，部分細胞核大、深染，形態(tài)不規(guī)則，基底膜完整，真皮淺層散在或灶性炎癥細胞浸潤，并見噬黑素細胞分布（圖2c）。免疫組化檢查：Sox-10：基底層及其上方黑色素細胞增生，呈Paget樣擴散（圖2d）。（右面頰最外側(cè)皮損）基底樣細胞組成大小不一團塊，境界清楚，瘤塊周圍細胞呈柵欄狀排列，部分瘤塊周邊可見收縮間隙，可見瘤塊向深部侵襲生長（圖3）。免疫組化檢查：腫瘤細胞Ber-EP4、P53、P40、P63、CKpan、CK5/6： 均 陽 性；Ki-67： 約 20%（+）；HMB45、MelanA、Vimentin、S-100：均陰性。

圖2 a （HE×40） 真皮內(nèi)可見上皮樣腫瘤細胞構(gòu)成的瘤塊，細胞核大，呈空泡狀，核型不規(guī)則，核仁明顯；圖2b （HE×400）2a高倍圖；圖2c （HE×200） 表皮基底層及上方黑素細胞增生，部分細胞核大，深染，形態(tài)不規(guī)則，基底膜完整；圖2d （envision法×200） 基底層及其上方黑色素細胞Sox-10陽性。

圖3 a （HE×40） 真皮內(nèi)見大小不一的基底樣細胞瘤塊，境界清楚，瘤塊周圍細胞呈柵欄狀排列，部分瘤塊周邊可見收縮間隙；圖3b （HE×200） 3a高倍圖。

診斷：著色性干皮病繼發(fā)面部惡性雀斑樣痣、惡性黑色素瘤和基底細胞癌。

治療：按照 AJCC第7版皮膚黑色素瘤分期（TNM分期），本例患者分期為T4aN1aM1a，屬于Ⅳ期，惡性黑色素瘤浸潤深度＞1cm（Breslow厚度＞4 mm），在全麻下行雙側(cè)面部惡性黑色素瘤并基底細胞癌擴大切除術(shù)，在病變部位擴大切除2cm左右，術(shù)中冷凍切片組織病理檢查示四周切緣、基底陰性。由于前哨淋巴結(jié)活檢陽性及頜下腺查見黑素瘤組織侵及，行功能性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，將位于頜下三角的頜下腺一起摘除。送檢頸部淋巴結(jié)20個未查見腫瘤組織轉(zhuǎn)移。由于皮損范圍較大，直接縫合容易造成局部組織移位較多、變形明顯、疤痕增生，為了讓外形修復(fù)效果更佳使用了頦下皮瓣進行修復(fù)。隨訪4月至今，原腫瘤部位皮瓣成活，切口愈合良好，形態(tài)較好，無創(chuàng)面感染。

2 討論

著色性干皮?。╔eroderma pigmentosa，XP） 于1874年由皮膚科醫(yī)生Moriz Kaposi首次描述，是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，其特征在于皮膚暴露部位的色素變化、紫外線（UV）誘導(dǎo)的皮膚和黏膜癌的風險增加、嚴重的光敏性和進行性神經(jīng)變性［1］。XP始于兒童早期，中位年齡為（1～2）歲，在全世界所有種族中均有發(fā)生，男女發(fā)病率相同［2］。該病由DNA 損傷修復(fù)缺陷所致，具有遺傳異質(zhì)性，迄今共有7個互補型和1個變異型。七個XP互補基因（XPA到XPG）負責消除DNA中的紫外線損傷，而第八個（XPV或DNA聚合酶η）負責復(fù)制含有未修復(fù)損傷的DNA［2］。八個基因中的任何一個基因突變都可以導(dǎo)致XP。由于暴露于紫外線輻射后DNA的核苷酸切除修復(fù)缺陷，導(dǎo)致患者對陽光的過度敏感，皮膚經(jīng)常過早老化，出現(xiàn)干燥，同時含有色素沉著和色素減退區(qū)域，并使患者基底細胞癌、鱗狀細胞癌和頭頸部黑色素瘤等皮膚惡性腫瘤的風險增加1 000倍左右，壽命縮短約30年［3］。眼部受累也很常見，局限于眼前部紫外線暴露的結(jié)構(gòu)（眼瞼、角膜和結(jié)膜），導(dǎo)致眼瞼萎縮、角膜新生血管形成、重度角膜炎、眼部腫瘤（上皮瘤、鱗狀細胞癌和黑色素瘤）［4］。20%～30%的患者可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，典型的臨床表現(xiàn)包括感音神經(jīng)性耳聾、共濟失調(diào)、小頭畸形、智力障礙、腦腫瘤［5］。神經(jīng)變性并非在所有類型中均可見，最常與XPA、XPB、XPD、XPF和XPG類型相關(guān)，很少與XPC和XPE類型相關(guān)［6］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)沒有被紫外線直接輻射暴露，發(fā)病機制尚不明確，目前認為可能是由氧化代謝誘導(dǎo)的DNA損傷引起的，氧化代謝會殺死神經(jīng)系統(tǒng)中的非分裂細胞［1，6］?；趯ψ贤饩€的極端敏感性，早期曝光部位出現(xiàn)異常皮疹，之后逐漸出現(xiàn)多發(fā)的皮膚惡性腫瘤，結(jié)合組織病理和免疫組化檢查，我們的病例診斷很明確。然而，在一些癥狀較輕的病例，色素沉著變化直到青春期甚至更晚才出現(xiàn)，此時應(yīng)注意與紅細胞生成性原卟啉、Cockayne綜合征、Rothmund-Thompson綜合征、Carney綜合征、Leopard綜合征和Peutz-Jeghers綜合征等疾病鑒別。

目前本病尚無滿意的治療措施，因此本病預(yù)防大于治療。頭面頸部繼發(fā)丘疹、潰瘍時，應(yīng)避免應(yīng)用放療、化療、冷凍、電凝等方法，以免因貽誤治療時機而導(dǎo)致腫瘤擴散及轉(zhuǎn)移。徹底切除病灶，創(chuàng)面修復(fù)是治療本病并發(fā)癥的主要手段［7］。本例患者成功地通過手術(shù)切除，用鄰近皮瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)，術(shù)后愈合情況良好。

利用NGS技術(shù)檢測XP惡性腫瘤的基因突變位點，尋找新的治療靶點是未來XP的一種可能的治療方法。我們對患者腫瘤組織和血液中循環(huán)腫瘤細胞DNA（ctDNA）進行二代（NGS）測序，以試圖確定潛在的治療靶標。我們發(fā)現(xiàn)患者GNA11基因的4號外顯子（R183）突變率為23.49%，TP53基因4號和5號外顯子突變率21.95%、26.33%。GNA11突變與許多癌癥有關(guān)，常見于葡萄膜黑色素瘤，約占80%～90%，也見于藍痣和中樞神經(jīng)系統(tǒng)黑色素瘤，在皮膚黑色素瘤中罕見（＜1%），基因突變點位于外顯子 5（ Q209）和外顯子 4（R183）［8］。美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準MEK1/MEK2曲美替尼在該特定突變轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中的應(yīng)用［9］。TP53基因位于人類17號染色體的短臂上（17p13.1），有超過50%的腫瘤中存在TP53的基因突變［10］。突變型P53蛋白促進腫瘤細胞增殖、遷移、生存和侵襲，增強腫瘤細胞的耐藥性，破壞正常組織的生理結(jié)構(gòu)，促進腫瘤細胞的代謝等［11］。眾多臨床證據(jù)也顯示TP53基因突變與多種惡性腫瘤的不良預(yù)后有關(guān)［12］。然而目前尚無FDA批準靶向TP53基因的抗腫瘤藥物。患者由于經(jīng)濟原因，目前尚未采取任何化療，囑咐患者做好防曬措施，外出時打傘戴帽，盡量減少外出，必要時皮膚曝光部位涂抹防曬劑，同時嚴格的防曬措施有可能導(dǎo)致維生素D缺乏，因此應(yīng)注意補充維生素D。

除此之外，利用下一代測序技術(shù)（NGS）檢測XP患者基因突變類型將作為分子診斷的重要手段［13］。使用基因療法和抗氧化劑減少氧化損傷的研究療法可能是未來的治療選擇［14］。雖然目前XP沒有治愈方法，但通過遺傳咨詢，指導(dǎo)其婚育，可有效降低XP發(fā)病率。對于已明確診斷的患者，提高患者意識和關(guān)鍵的早期診斷，以及嚴格的日光防護和管理，可以顯著提高患者的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命。