王虹,楊德興,王強(qiáng),周維鈺,唐杰夫,王振方,付凱,劉圣哲,劉榮
(1)玉溪市人民醫(yī)院 ICU,云南 玉溪 653100;2)云南省第一人民醫(yī)院急診內(nèi)科,云南 昆明 650034;3)昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 ICU,云南 昆明 650032)
膿毒癥可導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙,是ICU 中除冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病外第二大死因[1],嚴(yán)重感染會(huì)激活機(jī)體單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及其他炎癥反應(yīng)細(xì)胞,引起失控的炎癥反應(yīng)[2],應(yīng)激條件下出現(xiàn)高分解代謝、負(fù)氮平衡而營養(yǎng)相對(duì)攝取不足。嚴(yán)重?fù)p傷后的應(yīng)激反應(yīng)可造成腸道黏膜屏障破壞、腸道菌群生態(tài)失調(diào)及機(jī)體免疫功能下降,從而發(fā)生腸道細(xì)菌異位,胃腸道功能受損,導(dǎo)致腸道喂養(yǎng)不耐受的機(jī)率增高,這種情況下膿毒癥患者容易發(fā)生營養(yǎng)不良。在全身炎癥反應(yīng)下,營養(yǎng)的攝入并不能完全逆轉(zhuǎn)機(jī)體營養(yǎng)的損失,并且在ICU 中的患者,會(huì)經(jīng)歷頻繁的喂養(yǎng)中斷和能量限制,醫(yī)源性饑餓疊加在明顯的炎癥反應(yīng)和內(nèi)分泌介質(zhì)介導(dǎo)的急性應(yīng)激下,相互促進(jìn)下進(jìn)一步加重膿毒癥患者營養(yǎng)不良的情況[3]。及時(shí)且適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)支持治療[4],對(duì)營養(yǎng)不良的患者至關(guān)重要。營養(yǎng)不良的患者在重新攝入營養(yǎng)物質(zhì)時(shí),最常見的并發(fā)癥是再喂養(yǎng)綜合征(refeeding syndrome,RFS)。RFS 是一種潛在致命性的急性代謝反應(yīng),由Burgers 在1948 年首次定義[5]。有關(guān)RFS 的文獻(xiàn)及2020 年美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(huì)(ASPEN)指南[6]中,根據(jù)血P-、血Mg2+降低來診斷RFS,而本研究嘗試在血P-、血Mg2+變化的基礎(chǔ)上使用其他常規(guī)的生物指標(biāo)探討ICU 膿毒癥患者發(fā)生RFS 的危險(xiǎn)因素并針對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析研究,并以此為基礎(chǔ)建立RFS 預(yù)測模型,建立模型后,可以早期、快速及準(zhǔn)確識(shí)別RFS,以減少其死亡率,提高臨床救治率。
收集2020 年11 月至2022 年1 月昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院ICU 收治的膿毒癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn):診斷為膿毒癥患者;符合“2020 年RFS ASPEN 指南”[6]中診斷標(biāo)準(zhǔn):為營養(yǎng)不良或是危重患者再次重新啟動(dòng)或大幅度增加能量供應(yīng)后5 d 之內(nèi)血P-、血Mg2-和(或)血K+下降范圍達(dá)10%~30%之間,即可診斷為RFS;年齡大于18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn):妊娠或者年齡小于18 歲;入院后24 h 死亡的患者;因腎功能衰竭或其原因需要行血液凈化的;行甲狀旁腺切除的患者。本研究所有患者及家屬已簽署知情同意書。
收集患者一般資料如性別、既往病史、機(jī)械通氣的時(shí)間、BMI、營養(yǎng)評(píng)分(NRS2002 評(píng)分系統(tǒng))、急性胃腸功能損傷(acute gastrointestinal injury,AGI)、急性生理學(xué)和慢性健康評(píng)分(acute physiology and chronic health evaluation -II,APACHE-II)、序貫器官衰竭評(píng)分(sequential organ failure assessment,SOFA),記錄營養(yǎng)支持方式:完全腸外營養(yǎng)(total parenteral nutrition,TPN)、完全腸內(nèi)營養(yǎng)(toyal enteral nutrition,TEN)、腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition,EN)聯(lián)合腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition,PN),開始喂養(yǎng)后第3 天的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如血常規(guī)、生化檢驗(yàn)、12 項(xiàng)細(xì)胞因子、感染相關(guān)蛋白、淋巴亞群的測定、維生素B1(Vitamin B1)、糖代謝相關(guān)檢測、肌酐-身高指數(shù)(creatinine height index,CHI)、血?dú)夥治?、是否使用利尿劑、是否使用胰島素、住院時(shí)間、記錄最終轉(zhuǎn)歸(好轉(zhuǎn)或死亡)。并根據(jù)是否發(fā)生RFS 分為RFS 組和非RFS 組。
使用SPSS 25.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析?;久枋鲇?jì)數(shù)資料采取例及構(gòu)成比表示,正態(tài)分布計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,偏態(tài)分布計(jì)量資料采用四分位數(shù)間[M(P25,P75)]表示,假設(shè)檢驗(yàn)計(jì)數(shù)資料間比較采用χ2檢驗(yàn),正態(tài)分布計(jì)量資料2 組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),偏態(tài)分布計(jì)量資料采用兩樣本秩和檢驗(yàn)。單因素分析采用χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)或Z檢驗(yàn)。單因素分析有意義的變量采取Logistic 回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
RFS 組和非RFS 組性別、營養(yǎng)支持方式、NRS2002評(píng)分、AGI分級(jí)、APACHE-II評(píng)分、SOFA 評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05)。BMI差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。
表1 患者一般情況統(tǒng)計(jì)分析[()/n(%)]Tab.1 Statistical analysis of the general data of patients [()/n(%)]
表1 患者一般情況統(tǒng)計(jì)分析[()/n(%)]Tab.1 Statistical analysis of the general data of patients [()/n(%)]
*P<0.05。
ALB、PA、CHI、血K+、血Mg2+、血P-、血Na+、FBG、HbA1c 均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),發(fā)生RFS組中,上述指標(biāo)對(duì)應(yīng)的小于非RFS 組的值,見表2。
表2 患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析[()/M(P25,P75)]Tab.2 Statistical analysis of laboratory indicators of patients [()/M(P25,P75)]
表2 患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析[()/M(P25,P75)]Tab.2 Statistical analysis of laboratory indicators of patients [()/M(P25,P75)]
*P<0.05。
非RFS 組IL-6 比RFS 組低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其余指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。
表3 2 組患者炎癥指標(biāo)與免疫系統(tǒng)情況比較[()/M(P25,P75)]Tab.3 Comparison of inflammatory indicators and immune system conditions between the two groups[()/M(P25,P75)]
表3 2 組患者炎癥指標(biāo)與免疫系統(tǒng)情況比較[()/M(P25,P75)]Tab.3 Comparison of inflammatory indicators and immune system conditions between the two groups[()/M(P25,P75)]
*P<0.05。
使用利尿劑、使用胰島素差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其余指標(biāo)均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),使用利尿劑、胰島素后發(fā)生RFS 的比例遠(yuǎn)大于未使用利尿劑的比例,見表4 。
表4 2 組患者藥物使用與其它情況比較[()/M(P25,P75)/n(%)]Tab.4 Comparison of drug use with other conditions of patients between the two groups [()/M(P25,P75)/n(%)]
表4 2 組患者藥物使用與其它情況比較[()/M(P25,P75)/n(%)]Tab.4 Comparison of drug use with other conditions of patients between the two groups [()/M(P25,P75)/n(%)]
*P<0.05。
進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析后,初步篩選出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)的指標(biāo),見表5。
表5 ICU 膿毒癥發(fā)生RFS 危險(xiǎn)因素的單因素分析結(jié)果Tab.5 Results of the univariate logistics regression analysis of risk factors for the RFS development in ICU sepsis
將以上指標(biāo)進(jìn)一步納入二分類非條件多因素Logistic 回歸分析,最終篩選出6 個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,分析結(jié)果顯示:利尿劑、BMI、CHI、血K+、FBG、VitB1 以上6 個(gè)指標(biāo)差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),為發(fā)生RFS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,當(dāng)使用利尿劑、BMI 值、CHI、血K+、FBG、VitB1 下降有發(fā)生RFS 的危險(xiǎn),見表6。
表6 ICU 膿毒癥患者發(fā)生RFS 危險(xiǎn)因素的多因素Logistic 回歸分析Tab.6 Multivariate logistic regression analysis of the risk factors for developing RFS in ICU sepsis patients
將篩選出的6 個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素:是否使用利尿劑、BMI、CHI、血K+、FBG、VitB1 作為變量,并根據(jù)其對(duì)應(yīng)的系數(shù)構(gòu)建Logistic 回歸模型,見表7。建立預(yù)測模型表達(dá)式為:
表7 預(yù)測模型中各個(gè)變量賦值表Tab.7 Each variable assignment table in the prediction model
L=1.39×利尿劑+0.15×BMI -0.14×CHI +0.75×血K+-0.16×FBG+0.78×VitB1 -2.94。
使用ROC 曲線分析本次納入研究的膿毒癥患者的多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測因子以及各個(gè)變量分別對(duì)發(fā)生RFS 的預(yù)測價(jià)值(圖1、表8)。分析后結(jié)果顯示:聯(lián)合預(yù)測因子構(gòu)建預(yù)測模型:是否使用利尿劑、BMI、CHI、血K+、Glu、VitB1針對(duì)ICU膿毒癥患者發(fā)生RFS 早期預(yù)測有一定預(yù)測價(jià)值,并且預(yù)測模型對(duì)RFS 發(fā)生危險(xiǎn)預(yù)測效能AUC=0.83,大于全部各個(gè)變量,結(jié)果表明使用預(yù)測模型的工作性能優(yōu)于使用單項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測RFS 工作性能。
表8 聯(lián)合預(yù)測指標(biāo)和各個(gè)變量對(duì)ICU 膿毒癥患者發(fā)生RFS 的預(yù)測價(jià)值Tab.8 Predictive value of the combined predictors and various variables for the occurrence of RFS in patients with ICU sepsis
圖1 聯(lián)合預(yù)測因子及各個(gè)變量對(duì)RFS 診斷的ROC 曲線Fig.1 The ROC curves of the combined predictors and various variables for RFS diagnosis
預(yù)測價(jià)值:使用預(yù)測指標(biāo)預(yù)測是否發(fā)生RFS的價(jià)值;聯(lián)合預(yù)測因子是指使用以上6 個(gè)危險(xiǎn)因素聯(lián)合綜合預(yù)測;cut-off 即為截?cái)嘀?,為判斷?biāo)準(zhǔn),用于判斷實(shí)驗(yàn)陽性與陰性的界值,這里可簡單理解為是否發(fā)生RFS 的界值,代入公式中算出的L 值(預(yù)測值)與截?cái)嘀迪啾容^,若大于截?cái)嘀担f明有發(fā)生RFS 的風(fēng)險(xiǎn),越大說明發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)越高,相反,則說明目前未有發(fā)生RFS 的風(fēng)險(xiǎn)。
1948年,Burgers首次描述RFS并定義[5]。目前關(guān)于RFS 最新的定義是2020 年ASPEN 指南[6],將其定義為一類以低P-、低Mg2+和(或)低K+血癥為特征的嚴(yán)重水電解質(zhì)紊亂、循環(huán)超負(fù)荷、糖脂代謝紊亂等一系列代謝異常的臨床綜合征。對(duì)于RFS 來說,是一種綜合征,本研究分析ICU膿毒癥患者發(fā)生RFS 的相關(guān)危險(xiǎn)因素,一定程度上可以幫助臨床醫(yī)師及早發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)患者,可以幫助臨床醫(yī)師及時(shí)快速關(guān)注RFS 的發(fā)生。通過統(tǒng)計(jì)學(xué)中的單因素和多因素Logistic 回歸分析,篩選出ICU 膿毒癥患者發(fā)生RFS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)研究結(jié)果表明:是否使用利尿劑、BMI、CHI、血K+、FBG、VitB1 6 個(gè)指標(biāo)是ICU 膿毒癥患者發(fā)生RFS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并通過Logistic 回歸方法創(chuàng)建預(yù)測模型,并通過ROC 曲線探討聯(lián)合指標(biāo)的預(yù)測價(jià)值,臨床上具有一定的實(shí)用性及創(chuàng)新性。
在2006 年NICE 提出關(guān)于RFS 高危人群的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)[7]中明確指出利尿劑的使用屬于風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)中的次要風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。Tae Yang Choi等[3]根據(jù)入院后多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素建立預(yù)測ICU 患者發(fā)生再喂養(yǎng)后低磷血癥模型(RH)及Wong G J等[8]研究接受PN時(shí)發(fā)生RH 患病率高,并建立RH 預(yù)測模型中,利尿劑的使用與否均入選預(yù)測模型中因素。使用利尿劑后容易導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂特別是出現(xiàn)低K+、低Mg2+血癥[9],使其成為RFS 高危因素。本研究發(fā)現(xiàn)利尿劑的使用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),并且是發(fā)生RFS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這與其他研究結(jié)果相似[3,6-8]。
使用BMI 篩查營養(yǎng)狀態(tài),這是快速、簡單了解患者營養(yǎng)狀況的方式。對(duì)于營養(yǎng)狀況的最新研究中,有學(xué)者[10]已經(jīng)提出應(yīng)將營養(yǎng)狀況看作是基本生命體征之一,營養(yǎng)狀態(tài)不但可以影響疾病病情的發(fā)展過程、臨床結(jié)果,還可以影響未來的生存質(zhì)量。有研究[11]表明即使BMI 正常的患者同樣存在營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)于ICU 來說,患者特殊性及膿毒癥代謝的特征,可導(dǎo)致疾病相關(guān)性營養(yǎng)不良(DAM)的發(fā)生。DAM 可在一定程度上加重既往營養(yǎng)不良的狀況,出現(xiàn)嚴(yán)重營養(yǎng)不良。出現(xiàn)營養(yǎng)不良的情況后,應(yīng)制定營養(yǎng)治療計(jì)劃,為營養(yǎng)不良的患者進(jìn)行營養(yǎng)支持治療時(shí)最易出現(xiàn)相關(guān)的營養(yǎng)并發(fā)癥,其中以RFS 最為常見,其可嚴(yán)重影響臨床結(jié)局。本研究分析顯示:RFS 組的BMI(18.90±3.00)值明顯低于非RFS 組(20.23±3.02),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,并且是發(fā)生RFS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這與NICE[5]及ASPEN[6]提出關(guān)于RFS 的高危人群風(fēng)險(xiǎn)診斷指標(biāo)中報(bào)告結(jié)果相統(tǒng)一。
肌酐(Cre)是肌酸代謝后的產(chǎn)物,在肌肉中形成后由尿液排出,24 h 尿肌酐排泄可大致對(duì)無脂組織群(LBW)的估計(jì),CHI 是成人營養(yǎng)狀態(tài)敏感的指標(biāo),通過記錄CHI 可對(duì)成年人的營養(yǎng)情況做出評(píng)估。使用CHI 可在BMI 的基礎(chǔ)上進(jìn)一步評(píng)估患者目前的營養(yǎng)狀況,且可動(dòng)態(tài)連續(xù)評(píng)估患者在整個(gè)住院期間的營養(yǎng)狀況,在一定程度上可更加全面動(dòng)態(tài)了解患者整體的營養(yǎng)狀態(tài)。一項(xiàng)167 例回顧性分析顯示,目前診斷營養(yǎng)不良最準(zhǔn)確的指標(biāo)是CHI,是機(jī)械通氣患者成功脫機(jī)和預(yù)后強(qiáng)而有力的預(yù)測因子[12]。在本研究結(jié)果分析顯示,與非RFS 患者相比,RFS 患者的CHI 指標(biāo)明顯更低,進(jìn)一步的多因素回歸分析,CHI 是ICU 膿毒癥患者發(fā)生RFS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
電解質(zhì)紊亂在危重患者中常發(fā)生[13],并且在危重患者中會(huì)常規(guī)檢測電解質(zhì)水平,而低K+血癥在ICU 患者中非常常見,研究表明入住ICU 患者前2 周持續(xù)出現(xiàn)低K+血癥與預(yù)后不良有關(guān)[14]。關(guān)于RFS 既往學(xué)者認(rèn)為血P-的降低是最其重要的特征,但是最新的ASPEN 共識(shí)[6]中指出血K+的下降也是RFS 特征性表現(xiàn)。在一項(xiàng)長達(dá)2 a 對(duì)ICU患者并發(fā)RFS 危險(xiǎn)因素和30 d 住院死亡率的隊(duì)列研究[15]結(jié)果顯示,低K+血癥在危險(xiǎn)因素中所占的比例(23.7%)高于低P-血癥的比例(19.2%)。
細(xì)胞內(nèi)的代謝反應(yīng)及細(xì)胞的生物電活動(dòng)都離不開K+,營養(yǎng)不良的患者,鈉泵(Na+-K+泵)轉(zhuǎn)運(yùn)K+的能力下降,從而導(dǎo)致胞內(nèi)的K+水平降低,當(dāng)進(jìn)行營養(yǎng)治療后,胰島素的分泌增加和Na+-K+泵攝取K+的能力增強(qiáng),使細(xì)胞內(nèi)外K+出現(xiàn)濃度差,從而引發(fā)一系列的臨床癥狀,如神經(jīng)肌肉癱瘓、呼吸肌無力、腸麻痹及心臟驟停等,增加發(fā)生RFS 機(jī)率,并可引發(fā)致命性的臨床結(jié)局。
VitB1 在能量的產(chǎn)生中起著不可替代的作用,VitB1 是葡萄糖通過檸檬酸循環(huán)產(chǎn)生細(xì)胞三磷酸腺苷(ATP)的重要輔酶,其在人體內(nèi)無法合成,雖其在人體內(nèi)有一定儲(chǔ)存量,但為維持其在糖代謝中的作用,需每日攝入一定的生理需要量[16]。在ICU 中導(dǎo)致流失VitB1 的原因很多可能是因?yàn)橐后w的流失、代謝反應(yīng)對(duì)其需要量增加、共病的治療或是開始營養(yǎng)支持治療后發(fā)生RFS 而降低[17]。ICU 中的患者再喂養(yǎng)之前可能已經(jīng)存在不同程度上的VitB1 缺乏,當(dāng)再次喂養(yǎng)后,由于糖代謝對(duì)VitB1 的需求在不斷加劇,不斷耗盡體內(nèi)任何可用的VitB1,當(dāng)人體內(nèi)缺乏VitB1,導(dǎo)致檸檬酸循環(huán)受阻,體內(nèi)糖分解供能的方式轉(zhuǎn)變?yōu)闊o氧氧化,最終產(chǎn)生乳酸,引發(fā)乳酸酸中毒、代謝性酸中毒。
嚴(yán)格控制FBG,可使正常人體的生理機(jī)能得以正常運(yùn)轉(zhuǎn)[18]。將FBG 水平維持在4~6 mmol/L之間。FBG 維持在正常范圍內(nèi),有利于保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),生命活動(dòng)得以正常進(jìn)行。對(duì)于膿毒癥患者血糖控制的范圍并未嚴(yán)格要求在正常范圍之內(nèi),這是因?yàn)閷?duì)于膿毒癥患者而言,全身炎癥反應(yīng)明顯,代謝的紊亂而導(dǎo)致出現(xiàn)反應(yīng)性的高血糖。有關(guān)危重癥成人中血糖目標(biāo)的一項(xiàng)回顧性研究中[19],提出有關(guān)膿毒癥患者血糖控制的范圍,在7.8~10 mmol/L 之間。禁食時(shí),體內(nèi)葡萄糖含量降低,胰島素分泌抵抗,胰高血糖素分泌增多,再次喂養(yǎng)后特別是碳水化合物,此時(shí)機(jī)體葡萄糖含量增加,胰島素分泌增多,此時(shí)胰高血糖素分泌減少,體內(nèi)開始進(jìn)行糖代謝,胰島素可以通過誘導(dǎo)Na+-K+泵重新對(duì)電解質(zhì)進(jìn)行分布,將細(xì)胞外的K+、Mg2+及P-轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi),致使發(fā)生電解質(zhì)紊亂,增加發(fā)生RFS 的機(jī)率。
本研究中使用多因素 Logistic 回歸分析篩選出ICU 膿毒癥患者發(fā)生RFS 的6 個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素為預(yù)測模型中的變量,根據(jù)其對(duì)應(yīng)的回歸系數(shù)擬合出RFS 的聯(lián)合因子的預(yù)測模型。根據(jù)ROC 曲線分析顯示,預(yù)測模型的AUC=0.83,大于各個(gè)變量,這表明聯(lián)合因子的預(yù)測模型可在早期預(yù)測RFS 的發(fā)生,具有更好的靈敏度及敏感性。
綜上所述,ICU 膿毒癥患者發(fā)生RFS 預(yù)測模型擬合多種不同因素指標(biāo),觀察其他常規(guī)生化指標(biāo)變化與RFS 發(fā)生的相關(guān)性,聯(lián)合多種不同生化指標(biāo),可以更加綜合全面地評(píng)價(jià)ICU 患者發(fā)生RFS 的風(fēng)險(xiǎn),可為臨床實(shí)踐中ICU 患者發(fā)生RFS的高危患者提供新的篩選方法,有利于對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行早期干預(yù),及時(shí)糾正高危患者異常生理生化指標(biāo),從而降低RFS 的發(fā)生,一定程度上改善危重患者的預(yù)后。