曹慧雅，李凱文，李閣，王洋，王丹，王濤（天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津 301617）

高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是由嘌呤代謝紊亂或者尿酸排泄不足引起的，血尿酸水平高于正常閾值（男性＞420 μmol·L－1，女性＞360 μmol·L－1）的代謝性疾病。流行病學(xué)研究表明，全球HUA 患病率總體呈逐年上升趨勢，尤其在發(fā)達國家與發(fā)展中國家的沿海地區(qū)，我國大陸普通人群HUA 患病率已高達17.4%[1-3]。HUA 是多種疾病的獨立危險因素，如代謝綜合征、心血管疾病、高血壓和慢性腎臟病等，嚴重危害人類機體健康，因此降尿酸治療已成為防治HUA 的研究重點[4-6]。中藥基于多途徑多靶點的特點，在HUA 的治療上發(fā)揮獨特優(yōu)勢，其中多以健脾祛濕中藥為主，能有效彌補目前臨床藥物的不足。隨著研究的不斷深入，健脾祛濕中藥治療HUA 的相關(guān)作用及機制也愈發(fā)清晰。本文闡述了中醫(yī)對HUA 的認識和HUA 臨床治療藥物現(xiàn)狀，針對健脾祛濕中藥治療HUA 的作用及機制進行總結(jié)，以期為HUA 的治療提供參考。

1 中醫(yī)對HUA 的認識

HUA 是由機體尿酸代謝失衡而引起的疾病，中醫(yī)將尿酸視為“濁物”，認為其不能留存在體內(nèi)，否則預(yù)示著機體臟腑功能失調(diào)[7]。在古代中醫(yī)文獻中，“高尿酸血癥”這一名詞并不存在。當一些臨床特征如關(guān)節(jié)腫痛、尿路結(jié)石、蛋白尿、痛風性關(guān)節(jié)炎或者腎損傷等發(fā)生時，將其歸為“歷節(jié)病”“痛風”“痹證”等范疇[8]。

HUA 和痛風的發(fā)病基礎(chǔ)為肝脾腎虧虛，中醫(yī)認為HUA 的病位主要在肝、脾、腎上[9]。在HUA 的發(fā)生、發(fā)展過程中脾、腎兩臟的清濁代謝紊亂貫穿始終。脾主運化水谷精微且兼主統(tǒng)血，腎臟主水液代謝，若脾失健運，腎陽不足，氣化失司，則助濕生痰，痰濁蘊結(jié)，水液代謝失衡，尿酸蓄積在體內(nèi)，久而牽連各臟腑功能受損。由此可知，調(diào)益脾腎在HUA 的治療中尤為重要。

HUA 和痛風的主要病機為濕濁瘀滯內(nèi)阻。正如《張氏醫(yī)通·痛風》中所稱：“痛風一證，《黃帝內(nèi)經(jīng)靈樞》謂之賊風，《黃帝內(nèi)經(jīng)素問》謂之痹，《金匱要略方論》名曰歷節(jié)，后世更名白虎歷節(jié)。多因風寒濕氣，乘虛襲于經(jīng)絡(luò)，氣血凝滯所致”[10]。除此之外，HUA 和痛風也與飲食和免疫能力相關(guān)，在《素問》中有所體現(xiàn)：“膏粱之變，足生大疔”[11]。因此，中醫(yī)在HUA 的預(yù)防和治療上以健脾祛濕、利濕泄?jié)釣橹?，健脾法治療疾病之根，利濕法治療疾病之標，脾腎同治以正本，利濕化濁以清源，從而濕化瘀除，調(diào)益脾腎，恢復(fù)升清降濁的能力，達到治療HUA 的目的。

2 HUA 臨床藥物現(xiàn)狀

降尿酸治療是一個漫長的過程，需要將體內(nèi)血尿酸水平控制在一定范圍內(nèi)。大部分HUA 患者可以通過服用降尿酸藥物來維持機體尿酸平衡。目前常用的降尿酸藥物以西藥為主，如苯溴馬隆、非布司他、別嘌呤醇和Rasburicase 等，雖降尿酸療效顯著，但只適宜短期服用，長期服用存在較多的不良反應(yīng)，如肝損傷、腎功能異常等[12-15]。因此研發(fā)安全性高、可長期服用且低毒的抗HUA 藥物迫在眉睫。

中醫(yī)藥以辯證施治為預(yù)防措施，在“整體觀”和“治未病”的理論指導(dǎo)下，凸顯出其在治療HUA 中一藥多效、多作用靶點的特點[16]。根據(jù)歷代研究記載，中醫(yī)臨床多用利水滲濕藥、清熱藥、祛風濕藥及活血通絡(luò)藥治療痛風和HUA，如萆薢、腎茶、土茯苓、秦艽、虎杖、延胡索等[17-18]。石晗等[19]對降尿酸的用藥規(guī)律進行分析總結(jié)，發(fā)現(xiàn)臨床常用歸經(jīng)肝脾腎的藥物論治HUA，佐證了中醫(yī)對HUA 病因、病機和病位判斷的正確性。健脾祛濕類中藥歸肝、脾、腎經(jīng)，功效為祛風除濕、燥濕健脾。HUA 表現(xiàn)為本虛標實，而健脾祛濕中藥可以達到標本兼治的目的，即健脾以治本、祛濕以治標，在預(yù)防和治療HUA 上具有優(yōu)勢且意義重大。Chu 等[20]以祛濕類中藥為研究對象，通過Excel 篩選的方法統(tǒng)計其與尿酸代謝的關(guān)系，結(jié)果65 種祛濕中藥中有16 種具有降尿酸作用。宋倩等[21]將732 名痛風急性期患者服用中藥的情況進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)健脾祛濕藥的使用頻率占99.24%，且是處方配伍的關(guān)鍵?；诖?，可以看出健脾祛濕中藥有良好的應(yīng)用前景。

3 健脾祛濕中藥治療HUA 的作用機制

3.1 降尿酸作用

機體內(nèi)尿酸的合成過程需要多種酶的參與，如黃嘌呤氧化酶（XOD）、腺苷脫氨酶（ADA）、磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRS）、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）和鳥嘌呤脫氫酶（GDA）等，在嘌呤代謝過程中這些酶活性異常是尿酸合成增多的主要原因。XOD 在嘌呤代謝過程中發(fā)揮重要的作用，它能將次黃嘌呤轉(zhuǎn)變成黃嘌呤，進而轉(zhuǎn)變成尿酸，是嘌呤代謝生成尿酸最終環(huán)節(jié)的關(guān)鍵限速酶。研究表明許多健脾祛濕中藥可通過抑制尿酸合成酶降尿酸，常見的有菊苣、土茯苓、萆薢、薏苡仁和茯苓等。菊苣的功效是清肝利膽、利尿消腫[22]，研究顯示其可抑制XOD、ADA 等多種嘌呤代謝酶的活性，從而阻礙尿酸生成，最終降低血清尿酸水平。萆薢和土茯苓兩者均具有利水、健脾運濕的功效，多用于治療HUA 的復(fù)方中，如健脾滲濕方和復(fù)方土茯苓等[23-24]。朱立然等[25]研究發(fā)現(xiàn)萆薢的有效成分萆薢總皂苷可顯著降低HUA 大鼠的尿酸水平，其機制可能是抑制XOD 的活性?，F(xiàn)代藥理研究表明，土茯苓及其有效成分白藜蘆醇對HUA 小鼠的XOD 活性有顯著抑制作用，可增強機體抗氧化能力來降低血尿酸，保護腎臟[26-27]。薏苡仁是健脾祛濕良藥，其與土茯苓、木瓜組成的薏仁木瓜化濁湯能顯著降低機體尿酸水平，其機制可能是抑制XOD 的活性[28]。

尿酸排泄多依賴腎臟和腸道尿酸轉(zhuǎn)運蛋白，少部分憑借小腸上皮細胞上分布的不以尿酸為底物的轉(zhuǎn)運蛋白及相關(guān)支架蛋白，從而維持機體尿酸的動態(tài)平衡。有研究表明萆薢的有效成分皂苷可通過下調(diào)HUA 小鼠腎臟尿酸轉(zhuǎn)運蛋白1（URAT1）和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白家族（GLUT9）的表達，上調(diào)有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白1（OAT1）和有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白3（OAT3）的表達以降低小鼠血尿酸水平[29]。菊苣可通過調(diào)節(jié)“腸-腎”尿酸轉(zhuǎn)運蛋白從而減少尿酸排泄。一方面，菊苣及其有效成分菊苣酸可通過調(diào)節(jié)腎臟尿酸轉(zhuǎn)運蛋白促進尿酸排泄，達到降尿酸和保護腎臟的作用[30-33]；另一方面，菊苣可以上調(diào)腸道尿酸分泌蛋白，即ATP 結(jié)合盒蛋白G 超家族成員2（ABCG2）的表達，從而促進腸道尿酸的排泄[31]。菊苣提取物還可通過干預(yù)腸道嘌呤轉(zhuǎn)運蛋白CNT2 的表達，有效抑制嘌呤核苷在腸道的重吸收，減少尿酸生成，進而達到降尿酸的作用[34]。

利尿藥茯苓具有健脾、利水滲濕的功效。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，茯苓可通過上調(diào)ABCG2 的表達發(fā)揮對HUA 小鼠的降尿酸和腎臟保護作用。茯苓水提物及其有效成分茯苓多糖可顯著降低HUA大鼠血尿酸水平，其作用機制可能是通過上調(diào)腎小管轉(zhuǎn)運體rOAT1 和rOCT2 表達、下調(diào)尿酸轉(zhuǎn)運體1（rURAT1）的表達，從而抑制尿酸重吸收和促進尿酸分泌，達到抗HUA 的目的[35-36]。近期研究發(fā)現(xiàn)茯苓可能是通過影響ABCG2、OAT1、OAT3 和八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子2（OCT2）的表達發(fā)揮降尿酸作用，從而減輕高尿酸血癥引起的腎損傷，而非影響URAT1 和GLUT9 的表達[37]。綜上分析，健脾祛濕中藥可通過抑制尿酸合成和增加尿酸排泄來降低尿酸水平，從而治療HUA。

3.2 抗炎

炎癥是機體受損產(chǎn)生的一種反應(yīng)，現(xiàn)有研究表明，慢性炎癥是HUA 相關(guān)疾病的基本病理特征[38]。在高尿酸的刺激下會引發(fā)炎癥，激活炎癥信號通路，導(dǎo)致促炎因子水平失衡，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）等。藥理學(xué)研究證實健脾祛濕中藥可通過抑制機體炎癥反應(yīng)進而改善高尿酸誘導(dǎo)的損傷。土茯苓中的黃酮類成分和多酚化合物（白藜蘆醇）可通過抑制促炎因子的釋放，緩解痛風性關(guān)節(jié)炎[39-41]。黃酮類化合物通過抑制NLRP3 炎性體軸活化，即下調(diào)腎組織中NLRP3、凋亡相關(guān)點樣蛋白（ASC）和半胱氨酸蛋白酶（Caspase-1）的表達，減少下游促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α等的釋放發(fā)揮抗痛風性關(guān)節(jié)炎的作用。白藜蘆醇通過調(diào)整血清中上述促炎因子的分布，抑制NF-κB（p65）的表達，降低機體炎癥水平，進而緩解痛風性關(guān)節(jié)炎。萆薢不僅可顯著降低血清炎癥因子IL-1 和IL-6 的水平，還可抑制TLR4/MYD88/NF-κB 信號通路的傳導(dǎo)，進而抑制炎癥的發(fā)生，緩解HUA 和痛風性關(guān)節(jié)炎[42-43]。腎茶水煎劑可通過降低血清炎癥因子IL-1β、IL-8水平減輕機體炎癥，從而控制急性痛風性關(guān)節(jié)炎[44]。

延胡索的主要活性成分為生物堿，具有抗炎的藥理作用，被證實可通過抑制IL-6、TNF-α、IL-1β和環(huán)氧合酶2（COX-2）等炎癥因子的表達以降低腎臟炎癥反應(yīng)，從而起到抗痛風作用[45]。五苓散為健脾祛濕的經(jīng)典名方，以茯苓、豬苓、澤瀉和白術(shù)這四味健脾祛濕中藥為主，研究結(jié)果顯示，其在果糖誘導(dǎo)的HUA 小鼠模型中通過抑制TLR4/MyD88 信號通路和激活NLRP3 炎癥小體來阻止炎癥因子IL-1β的產(chǎn)生，從而改善HUA引發(fā)的腎損傷[46]。

同時，研究證實炎癥因子過度釋放會增大腸道通透性，造成腸屏障受損。健脾祛濕中藥可通過調(diào)節(jié)炎癥因子水平，維持腸道上皮完整性和通透性，調(diào)節(jié)多條信號通路從而改善HUA。Bian等[47]的研究發(fā)現(xiàn)高水平的脂多糖（LPS）可與TLR4 特異性結(jié)合，促進TLR4/MYD88/NF-κB 炎癥級聯(lián)反應(yīng)，形成LPS/TLR4 軸。而菊苣提取物改善HUA 的機制恰是通過降低血清LPS 濃度，調(diào)節(jié)TLR4/Myd88/NF-κB 炎癥通路，抑制LPS/TLR4 軸和下調(diào)下游炎癥因子TNF-α和IL-6 的表達，緩解腎損傷和腸屏障通透性，從而治療HUA。綜上分析，健脾祛濕中藥可通過調(diào)節(jié)炎癥因子水平，針對性地抑制炎癥靶點和調(diào)節(jié)炎癥信號通路，緩解腎腸炎癥反應(yīng)，從而改善HUA。

3.3 抗氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激可定義為體內(nèi)氧化能力與抗氧化能力失衡所致的機體組織損傷[48]。已有研究表明，HUA 與氧化應(yīng)激有著密不可分的聯(lián)系。尿酸是一把雙刃劍，當機體內(nèi)尿酸水平正常時，尿酸充當抗氧化劑清除活性氧（ROS）；當尿酸水平異常時，其反過來成為促氧化劑，即促進氧化物的產(chǎn)生和抑制抗氧化物的生成，加重機體的氧化應(yīng)激損傷[49]。健脾祛濕中藥可通過調(diào)節(jié)尿酸過多誘導(dǎo)的體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)從而防治HUA 引起的機體損傷，如通過調(diào)節(jié)ROS、丙二醛（MDA）、一氧化氮（NO）衍生物等氧化物及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、還原型谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化物來改善HUA。

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，腎茶和菊苣提取物能通過抑制XOD，降低MDA 水平，升高SOD 活性，提高抗氧化能力，減輕氧化應(yīng)激對HUA 小鼠造成的組織炎癥損傷[50-51]。土茯苓富含黃酮類等抗氧化成分，可通過促進尿酸排泄，升高抗氧化酶的活性以抵抗氧化應(yīng)激對組織造成的損傷[52]。降尿酸復(fù)方主要由黨參、山藥、粉萆薢、虎杖等健脾祛濕藥組成[53]。研究表明，降尿酸復(fù)方可通過調(diào)整大鼠血清抗氧化系統(tǒng)NO、過氧化氫酶（CAT）、GSH-Px、SOD 與過氧化物系統(tǒng)MDA的水平發(fā)揮抗氧化作用，從而改善HUA 大鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激引起的損傷。

除此之外，中藥還可通過調(diào)節(jié)抗氧化信號通路治療HUA 和痛風性關(guān)節(jié)炎，例如Sirt1/p53 或Nrf2/HO-1 等信號通路。有研究發(fā)現(xiàn)，秦艽醇提物可下調(diào)微小RNA-34a（miR-34a）和p53 蛋白的表達水平，靶向調(diào)控Sirt1/p53 信號通路，從而減輕氧化應(yīng)激介導(dǎo)的組織損傷，緩解痛風性關(guān)節(jié)炎[54]。綜上分析，健脾祛濕中藥可通過調(diào)節(jié)氧化指標和抗氧化信號通路抑制氧化應(yīng)激，緩解HUA。

3.4 調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡

研究表明，腸道微生物群在人類代謝健康與疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，一旦紊亂會誘發(fā)多種代謝性疾病，包括肥胖、2 型糖尿病、心臟代謝疾病和肝代謝性疾病等[55]。因此，近年來腸菌常作為治療代謝性疾病的靶點出現(xiàn)在大眾面前[56]。據(jù)報道腸道微生物與尿酸代謝密切相關(guān)[57]。任科雨等[58]應(yīng)用細菌培養(yǎng)方法對30 名HUA 患者的糞便腸道菌群進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相較于正常人，HUA 患者的總需氧菌、擬桿菌、大腸埃希菌等有害菌的數(shù)目增多，雙歧桿菌及乳酸桿菌等有益菌的數(shù)目減少，且糞便菌群尿酸處理能力與乳酸桿菌、雙歧桿菌含量成正相關(guān)，由此佐證了腸道菌群參與HUA 的發(fā)生發(fā)展?，F(xiàn)有的研究證實，一方面腸菌可將經(jīng)腸道排泄后的部分尿酸分解，進而降低機體內(nèi)的尿酸蓄積。如乳桿菌和假單胞菌，它們能合成尿酸酶和尿囊素酶，將尿酸降解為尿素[59]。另一方面，腸菌可通過參與嘌呤的氧化代謝，減少尿酸生成和腸道對嘌呤的吸收，從而減輕HUA 的惡化。例如產(chǎn)生嘌呤代謝的關(guān)鍵酶XOD 的變形桿菌屬大腸埃希菌，介導(dǎo)嘌呤發(fā)酵的梭菌屬和通過吸收利用嘌呤，減少腸道對嘌呤的吸收從而降尿酸的乳酸桿菌（如PA3）[60-62]。此外，中藥經(jīng)消化道后又會與腸菌相互作用，兩者之間的作用關(guān)系會進一步影響尿酸的腸道排泄途徑。因此，腸道菌群亦是中藥治療HUA 的潛在武器。

現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，祛濕類藥物可有效干擾腸道菌群紊亂[63]。健脾祛濕中藥可通過增加有益菌（如乳桿菌、雙歧桿菌、乳酸菌和乳酸桿菌等）的種類和相對豐度，減少有害菌（大腸埃希菌）的種類和數(shù)目來調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，緩解HUA[64-66]。宋克玉等[67]研究了黨參和茯苓對腸道菌群的影響，結(jié)果表明兩者對HUA 的靶標性微生物均有較好的調(diào)節(jié)作用。黨參能顯著提高腸道乳桿菌水平，降低大腸埃希菌加快肌酐的水解和嘌呤的降解，發(fā)揮降尿酸作用。茯苓能顯著提高腸道雙歧桿菌的水平，從而增強腸屏障。蔡萌[68]研究發(fā)現(xiàn)菊苣能改善HUA 鵪鶉的腸道菌群結(jié)構(gòu)。菊苣能促進有益菌雙歧桿菌的生長，抑制條件致病菌糞腸球菌的繁殖，從而降低尿酸水平。祛濁痛痹方由11 種中藥組成，以健脾祛濕中藥土茯苓、川萆薢為君藥，研究表明該復(fù)方可使腸道菌群發(fā)生顯著變化，比如巴恩斯氏菌和嗜黏蛋白阿克曼菌，通過改變菌群豐度影響XOD 活性，進而改善HUA[69]。

在高尿酸環(huán)境中，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)被破壞，腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂，腸菌代謝產(chǎn)物水平隨之波動，例如短鏈脂肪酸（SCFAs）、氨基酸（AA）和脂多糖（LPS）等。這些與嘌呤代謝和炎癥反應(yīng)有關(guān)的代謝產(chǎn)物水平的改變會引起尿酸排泄減少、腸屏障受損和慢性炎癥等。健脾祛濕中藥可通過調(diào)節(jié)腸道菌群代謝產(chǎn)物從而抑制尿酸水平，維護腸屏障功能和減輕炎癥反應(yīng)，起到改善HUA 的作用。在鵪鶉的HUA 模型中，菊苣提取物可以調(diào)節(jié)腸菌結(jié)構(gòu)，通過增加產(chǎn)生丁酸的有益菌（如瘤胃球菌、雙歧桿菌和Erysipelotrichaceae）維持腸屏障完整性，減少螺桿菌科數(shù)量維持腸屏障通透性，減少韋榮氏球菌科數(shù)量降低LPS 產(chǎn)生，從而恢復(fù)腸道微生物群，降低炎癥和血尿酸水平，改善HUA[70]。多糖物質(zhì)菊粉來自菊苣，具有抗炎、抗氧化的作用。研究發(fā)現(xiàn)，UOX基因敲除C57BL/6J 小鼠經(jīng)菊粉干預(yù)后，嗜黏蛋白阿克曼菌與瘤胃球菌屬菌群豐度有所提升，SCFAs 水平升高，炎癥因子水平降低，減輕炎癥和改善腸屏障受損，緩解HUA[71]。白藜蘆醇苷是白藜蘆醇的前體化合物，Han 等[72]利用代謝組學(xué)技術(shù)整體評估白藜蘆醇苷抗HUA 的機制，發(fā)現(xiàn)腸道菌群代謝產(chǎn)物苯乙酰甘氨酸與馬尿酸鹽含量降低，推測其可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝物發(fā)揮降尿酸作用。綜上分析，健脾祛濕中藥可通過改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)腸菌代謝產(chǎn)物水平以防治HUA。

4 總結(jié)與展望

隨著HUA 成為多發(fā)和高發(fā)的代謝疾病，研發(fā)防治HUA 藥物的重要性凸顯出來。大量研究證實，中藥可通過多途徑、多靶點治療HUA，并具有副作用少，標本兼顧的優(yōu)勢，既能降低尿酸水平，又能保護器官免受損傷，在防治HUA 上具有極大的研發(fā)潛力，其中尤以健脾祛濕中藥為主。高尿酸血癥的病機為脾虛濕盛，而健脾祛濕中藥以健脾、祛風除濕為基本原則，脾腎同治，在眾多中藥中表現(xiàn)出獨特優(yōu)勢（如茯苓、萆薢、菊苣和薏苡仁等）。本文基于近幾年國內(nèi)外學(xué)者的研究，總結(jié)了健脾祛濕中藥從降尿酸、抗炎、抗氧化和調(diào)節(jié)腸道菌群等方面治療HUA 的作用及機制（見表1），以期為未來的臨床藥物研究提供理論支撐。

表1 健脾祛濕中藥對HUA 的作用及機制Tab 1 Effect and mechanism of traditional Chinese medicine for invigorating the spleen and dispelling the dampness on hyperuricemia

近些年對腸道菌群的研究如火如荼，中藥是理想的腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，而尿酸代謝與腸道微生物又具有密不可分的聯(lián)系，故以尿酸腸道代謝為切入點，腸道菌群為靶點系統(tǒng)闡述健脾祛濕中藥-腸道菌群-HUA 之間相互作用的機制將成為未來的研究方向之一?，F(xiàn)今已有很多改善腸道菌群紊亂的方法，如益生菌、抗菌藥物和糞菌移植技術(shù)等，未來可通過中藥干預(yù)與這些方法聯(lián)合使用從而改善HUA，推動中藥走向國際化。