李新宇，李鐵軍（上海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200444）

據(jù)統(tǒng)計，心腦血管系統(tǒng)疾病中心臟相關(guān)疾病仍是其致死的主要原因，如何降低致死率，減緩疾病進程，改善患者預(yù)后，是全球科學(xué)家們亟需攻克的醫(yī)療難題。天然免疫是機體抵御病毒、細菌以及微生物的第一道防線[1]。近年來，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)天然免疫在心臟相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用。cGAS-STING 信號通路是一種新發(fā)現(xiàn)的天然免疫信號通路，它通過識別細胞質(zhì)中的病毒或細菌DNA，并與DNA 傳感器環(huán)磷酸鳥苷-磷酸腺苷酸合成酶（cGAS）結(jié)合而啟動信號傳導(dǎo)[2]。最近研究發(fā)現(xiàn)，cGAS-STING 信號通路在諸多心臟相關(guān)疾病如心力衰竭、心肌梗死、心肌炎、肥胖引起的心臟功能障礙、心臟衰老中被顯著激活[3]。由此可見，cGAS-STING 信號通路的激活與心臟相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展有密切的聯(lián)系。為更好地了解cGAS-STING 信號通路在心臟相關(guān)疾病中的作用，本綜述就cGAS-STING 信號通路及其抑制劑在心臟相關(guān)疾病中的研究進展進行概述。

1 cGAS-STING 信號通路

cGAS-STING 信號通路是介導(dǎo)天然免疫的主要信號通路之一，它可以抵御不同類型病原體的感染，包括DNA 病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、細菌和寄生蟲等[4]，這些感染物的DNA 分子或由感染引起宿主產(chǎn)生的DNA 分子能夠有效激活cGASSTING 信號通路，引起機體的天然免疫[2]。

然而，cGAS-STING 信號通路的作用并不局限于抗擊病原體感染，自身DNA[包括基因組和線粒體DNA（mtDNA）]也可以激活cGASSTING 信號通路[5]。越來越多的證據(jù)表明，cGAS-STING 信號通路在許多生理和病理進程中發(fā)揮著重要的作用，包括宿主抵御外界的感染、肥胖、自然衰老以及自身免疫和炎癥相關(guān)疾病[6]。

2 cGAS-STING 信號通路在心臟相關(guān)疾病中的作用

在心臟相關(guān)疾病中，當cGAS-STING 信號通路被過度激活時，可產(chǎn)生的大量Ⅰ型干擾素（typeⅠinterferons，IFN-Ⅰ）、白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）、干擾素（interferon，IFN），從而導(dǎo)致心肌細胞凋亡、免疫炎性細胞浸潤和細胞因子的大量產(chǎn)生，擴大心肌梗死面積，加重心肌炎的相關(guān)癥狀，引起以內(nèi)皮功能障礙為特征的微血管損傷、氧化應(yīng)激、心肌重塑和纖維化等病變，對相關(guān)心臟疾病產(chǎn)生有害影響，見圖1。cGAS-STING 信號通路被過度激活而產(chǎn)生的細胞因子，可能是導(dǎo)致心臟相關(guān)疾病中的炎癥和其他病理損傷的主要誘因之一[7]。

圖1 cGAS-STING 信號通路在心臟相關(guān)疾病中的作用Fig 1 Role of cGAS-STING signaling pathways in heart-related diseases

2.1 心力衰竭（heart failure，HF）

心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床綜合征，其癥狀表現(xiàn)為陣發(fā)性夜間呼吸困難、運動耐量降低、疲倦、運動后恢復(fù)時間增加以及踝關(guān)節(jié)腫脹、心輸出量減少和/或心內(nèi)壓升高[8]。在非缺血性壓力負荷誘導(dǎo)的心力衰竭小鼠中，小鼠表現(xiàn)為心肌肥厚、心功能不全和纖維化，同時心肌組織中STING、α干擾素（typeαinterferon，IFNα）和β干擾素（typeβinterferon，IFNβ）的表達增加。在STING 敲除小鼠中，IFNα和IFNβ表達水平恢復(fù)到基線水平，全身性和局部心臟持續(xù)性慢性低度無菌性炎癥減輕，氧化應(yīng)激明顯減弱。新生大鼠心肌細胞經(jīng)血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）處理后，STING、IFNα和IFNβ水平明顯升高[9]。另一方面，心力衰竭引起的心肌肥大中，心肌細胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激，隨后激活STING，導(dǎo)致下游TANK 結(jié)合激酶1（TANK-binding kinase 1，TBK1）-干擾素調(diào)節(jié)因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）和核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）信號通路激活，大量有生物活性的IRF3 和NF-κB 進入細胞核中，誘導(dǎo)IFN-Ⅰ表達，促進炎性細胞因子表達[10]，表達的炎性細胞因子可進一步增強轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）水平，導(dǎo)致心肌組織的纖維化[11]。有研究證明，cGAS-STING 信號通路在心臟的壓力負荷過大誘導(dǎo)的心力衰竭中，心力衰竭細胞分泌的自體DNA參與cGAS-STING 信號通路的傳導(dǎo)，促進心臟的病理性重構(gòu)和功能障礙，加速心力衰竭的發(fā)展[12]。

在心力衰竭的動物模型中，受外界超負荷壓力誘導(dǎo)，導(dǎo)致cGAS-STING 信號通路激活和隨后的IFN-Ⅰ的表達增加[13]。在心力衰竭引起心肌肥厚的患者中，STING 表達也明顯上調(diào)，并與巨噬細胞浸潤、心肌纖維化和炎癥反應(yīng)增加成正相關(guān)[14]。在使用AngⅡ處理的心肌細胞和主動脈弓縮窄術(shù)小鼠模型中，cGAS-STING 信號通路明顯激活，IRF3和NF-κB 表達增多，這些通路和ER 應(yīng)激激活與錯誤折疊的蛋白質(zhì)反應(yīng)密切相關(guān)[15]。cGAS-STING 信號通路的抑制或失活減少了心臟肥大、纖維化、細胞凋亡，抑制了炎性細胞浸潤和炎性細胞因子的產(chǎn)生，提高了心力衰竭實驗動物的生存率。

2.2 心肌梗死（mycardiol ischemia，MI）

心肌梗死是由于冠狀動脈發(fā)生急性、進行性缺血缺氧所引起的心肌細胞壞死，常并發(fā)心律失常、心源性休克或心力衰竭，常常會危及到生命[16]。心肌梗死是全球主要死亡原因之一。在心肌梗死中，大量心肌細胞死亡導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生，廣泛的炎癥反應(yīng)會進一步促進梗死灶的擴大和心肌的不良重塑。有研究表明，小鼠在心肌梗死期間，大量死亡心肌細胞釋放的自身DNA，通過cGASSTING 信號通路激活浸潤的白細胞中的炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)IFN 的產(chǎn)生[17]。而當使用cGAS-STING 信號通路的抑制劑或阻斷劑時，可以有效改善心臟功能，提高小鼠存活率。King 等[18]研究表明，IFN誘導(dǎo)心肌細胞吞噬外源DNA 激活cGAS-STING 信號通路，促進IFN-Ⅰ的產(chǎn)生，擴張左心室和增加心肌梗死面積，并加速外周和心肌中的炎癥來減慢心肌梗死后的心臟愈合。而當抑制cGAS-STING信號通路時，則能有效改善小鼠的心室重構(gòu)，抑制心肌梗死面積的擴大和瘢痕形成，改善左心室功能，減少IFN-Ⅰ的產(chǎn)生，維持心肌功能，減少心肌纖維化，減輕心肌梗死癥狀[19]。這些研究證實了，抑制cGAS-STING 信號通路的過度激活，能夠顯著改善心肌梗死的癥狀，對于心肌梗死的治療具有重要的作用。

2.3 心肌炎

心肌炎是指以心肌炎癥為特征的心臟疾病，以心肌功能不全為主要特征[20]。先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)均參與心肌炎的發(fā)生和發(fā)展，外界感染或自身免疫反應(yīng)誘發(fā)心肌炎激活了cGAS-STING信號通路，促進IFN-Ⅰ的產(chǎn)生從而發(fā)揮抗病毒作用[21]。然而，當cGAS-STING 信號通路被過度激活時，大量炎性細胞因子的釋放會促進心肌細胞的凋亡，免疫炎性細胞的浸潤，進一步加重心肌炎癥。有研究證明，通過抑制cGAS-STING 信號通路，可以降低STING 的表達，減少IFN-Ⅰ的產(chǎn)生，抑制心內(nèi)膜纖維化及炎癥反應(yīng)[22]。因此，在心肌炎的發(fā)展過程中，使cGAS-STING 信號通路處于適度激活狀態(tài)，對控制病程、減少心肌纖維化具有積極的作用[23]。但是如何使cGASSTING 信號通路處于適度激活狀態(tài)，既發(fā)揮抗病毒功能，又不損壞心肌組織，仍需進一步研究。

2.4 肥胖引起的心臟功能障礙

肥胖導(dǎo)致心臟的病變，最初表現(xiàn)為心臟負荷增加引起的心臟重塑，隨后逐漸加重，可導(dǎo)致失代償性心臟肥大和心肌收縮功能障礙[24]。由肥胖因素引起的心臟功能障礙中，氧化應(yīng)激損傷、低度炎癥、心肌細胞凋亡和其他形式的死亡、選擇性和非選擇性自噬缺陷，均與cGAS-STING 信號通路過度激活密切相關(guān)[25]。研究表明，高脂肪飲食能夠激活cGAS-STING 信號通路，使得心臟穩(wěn)態(tài)失衡，從而影響細胞自噬和線粒體自噬[26]。其中，cGAS-STING 信號通路的信號傳導(dǎo)是免疫反應(yīng)、促炎細胞因子釋放和自噬誘導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素。在肥胖患者的心肌細胞中，cGAS-STING 信號通路被激活，使得NF-κB、TBK1 和IRF3 的相應(yīng)表達增加，從而釋放IFN-1 和誘導(dǎo)干擾素刺激基因（interferonstimulated gene，ISG）的轉(zhuǎn)錄上調(diào)，進一步導(dǎo)致心臟纖維化、胰島素抵抗和氧化應(yīng)激等[27]。

2.5 心臟衰老

心臟衰老是心臟功能結(jié)構(gòu)隨著年齡的增長而逐步變差的過程。在老年人心臟病中常伴隨舒張功能障礙和左心室肥厚，以及瓣膜鈣化和纖維化引起的主動脈瓣狹窄[28]。其中血流動力學(xué)超負荷和心肌缺血是心臟衰老的關(guān)鍵致病因素。研究表明，血流動力學(xué)超負荷和心肌缺血會損害心臟組織包括心肌細胞、成纖維細胞和內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致自身DNA 的廣泛釋放，通過與模式識別受體結(jié)合，激活cGAS-STING 信號通路，誘導(dǎo)STING 表達上調(diào)，IFN 的表達增加[29]。目前，cGAS-STING 信號通路已被確定為衰老相關(guān)分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）調(diào)節(jié)劑。當自身DNA 釋放到細胞質(zhì)中時，SASP 程序通過cGAS-STING 信號通路激活[30]。衰老相關(guān)炎癥反應(yīng)的激活在心臟衰老中起著關(guān)鍵作用，所以以cGAS-STING 信號通路作為作用靶點，可能成為一種新的干預(yù)心臟衰老的策略。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，損傷相關(guān)模式分子過度激活cGAS-STING 信號通路，對心力衰竭、心肌梗死、心肌炎、肥胖引起的心臟功能障礙、心臟衰老等心臟相關(guān)疾病產(chǎn)生重要影響[31]。動物實驗表明，使用cGAS-STING 信號通道抑制劑，可減少IFN的產(chǎn)生并改善心臟功能[32]。由于心血管系統(tǒng)涉及全身，加上心臟相關(guān)疾病的發(fā)生機制復(fù)雜，同時cGAS-STING 信號通道和心臟相關(guān)疾病作用的機制研究尚不全面和深入。但是，我們相信隨著對cGAS-STING 信號通道的研究深入，將為心臟相關(guān)疾病的治療提供更多的思路，也為心血管系統(tǒng)疾病的治療提供更多的作用靶點。