陳巧云，索麗霞，楊 瑋

1 病例介紹

患者，女，20歲，因反復(fù)手麻、四肢乏力7年于2021年8月25日入院?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)左手麻木，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，輔助檢查提示低鉀血癥，予補(bǔ)鉀處理后癥狀好轉(zhuǎn)。2018年5月突然出現(xiàn)發(fā)熱、惡心嘔吐，次日再次出現(xiàn)雙手麻木，至醫(yī)院查血鉀明顯偏低，具體數(shù)值不詳，予補(bǔ)鉀處理后好轉(zhuǎn)。2020年3月患者暈倒1次，伴有意識(shí)不清，時(shí)間較短，由家屬送至醫(yī)院查血鉀2.4 mmol/L，經(jīng)補(bǔ)鉀治療后，血鉀恢復(fù)至3.15 mmol/L。2021年3月始患者每月至醫(yī)院監(jiān)測(cè)血鉀，血鉀波動(dòng)在3.1～3.2 mmol/L，平時(shí)富鉀飲食，間斷予氯化鉀1 g，1次/d口服。2021年8月24日至我院就診，查血鉀3.2 mmol/L，余血鈉、氯、鈣、鎂、磷無明顯異常；甲狀腺功能正常。為明確低鉀血癥病因?qū)⒒颊呤罩稳朐?。患者病程中無發(fā)熱，無咳嗽咳痰，無精神不振、食欲減退，無嘔吐腹瀉，夜眠正常。否認(rèn)甲狀腺功能亢進(jìn)、糖尿病、高血壓病史。無利尿劑及化療藥物使用史。無酗酒史。否認(rèn)家族中類似遺傳疾病史。入院時(shí)體格檢查：體溫37.2 ℃，脈搏84次/min，呼吸20次/min，血壓106/72 mmHg，神志清，發(fā)育正常，無突眼及滿月臉，甲狀腺正常，心、肺、腹查體無異常，肌力及肌張力正常，神經(jīng)系統(tǒng)檢查陰性。血?dú)夥治鰴z查結(jié)果：酸堿度(測(cè)定)7.47，酸堿度(校正)7.48，標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫根32.2 mmol/L，實(shí)際碳酸氫根32.9 mmol/L，剩余堿8.4 mmol/L，緩沖堿8.4 mmol/L。尿常規(guī)檢查結(jié)果：尿比重1.013，pH 8.5。糖化血紅蛋白5.5%?？崭寡?.4 mmol/L。生化結(jié)果：血鉀2.8 mmol/L，血鈉139 mmol/L，血氯97 mmol/L，血鈣2.65 mmol/L，血磷1.31 mmol/L，血鎂0.55 mmol/L，肌酐42.24 mmol/L，腎小球?yàn)V過率正常。8月26日血鉀2.9 mmol/L，尿鉀19.5 mmol/24 h，尿鈉60.0 mmol/24 h，尿氯60.0 mmol/24 h，尿鈣1.0 mmol/24 h，尿磷2.7 mmol/24 h。8月27日血鉀3.0 mmol/L，血鎂0.56 mmol/L，尿鉀25.94 mmol/24 h，尿鈉67.2 mmol/24 h，尿氯49.0 mmol/24 h。8月28日血鉀2.6 mmol/L，加強(qiáng)補(bǔ)鉀后復(fù)查血鉀3.2 mmol/L。肝功能、血脂、血尿酸、凝血常規(guī)、甲狀腺功能、甲狀旁腺激素、生長(zhǎng)激素、性激素六項(xiàng)無明顯異常。醛固酮臥立位試驗(yàn)：醛固酮(臥位)252.0 pg/ml。臥位：血管緊張素Ⅱ 51.69 pg/ml，血管緊張素Ⅰ 10.32 ng/ml，腎素活性6.022 ng/(ml·h)。醛固酮(立位)885.6 pg/ml。立位：血管緊張素Ⅱ 74.29 pg/ml，血管緊張素Ⅰ 26.58 ng/ml，腎素活性19.11 ng/(ml·h)。心電圖檢查正常。腹部彩超、泌尿系彩超、心臟彩超、腎動(dòng)脈彩超、甲狀腺彩超、腎上腺CT均未見明顯異常。垂體增強(qiáng)MRI：垂體異常信號(hào)提示垂體微腺瘤。結(jié)合入院后檢查結(jié)果提示，患者低血鉀、低血鎂、低尿鈣、代謝性堿中毒，且出現(xiàn)高醛固酮和高腎素活性，高度懷疑Gitelman綜合征(Gitelman syndrome,GS)或Bartter綜合征。2021年9月2日采集患者及其父母3人外周血送至上海市韋翰斯生物醫(yī)藥科技有限公司，提取外周血基因組DNA后進(jìn)行人類遺傳代謝病基因組合高通量測(cè)序?；驒z測(cè)結(jié)果：對(duì)受檢者家系臨床全外顯子組及毗鄰剪接區(qū)域進(jìn)行基因變異分析，發(fā)現(xiàn)受檢者攜帶SLC12A3基因上的2個(gè)雜合變異。一代及二代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)結(jié)果顯示，受檢者這2個(gè)變異真實(shí)可靠，分別遺傳自其父母，構(gòu)成復(fù)合雜合變異。患者確診為GS。2個(gè)雜合變異，即M1:c.1010_1013del:p.D337Afs*32，M2:c.1456G>A:p.D486N，變異M1導(dǎo)致SLC12A3基因第337位密碼子由編碼天冬氨酸變?yōu)楸彼?。變異M2導(dǎo)致SLC12A3基因第486位密碼子由編碼天冬氨酸變?yōu)樘於０?。參照美?guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)相關(guān)指南，以上變異均為致病變異。見表1。治療經(jīng)過：住院期間給予患者靜脈及口服補(bǔ)鉀治療，聯(lián)合口服補(bǔ)鎂，以及口服醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯對(duì)癥治療，患者血鉀達(dá)到3.2～3.3 mmol/L，血鎂水平約0.69 mmol/L。出院后繼續(xù)維持口服氯化鉀緩釋片2 g，3次/d，螺內(nèi)酯20 mg，2次/d，分別于1周、1個(gè)月后門診復(fù)診，復(fù)查血鉀維持在正常低限水平，無乏力、麻木等不適癥狀，目前患者仍在隨訪中。

表1 基因檢查結(jié)果

變 異基因染色體位置(h19)ACMG變異評(píng)級(jí)合子類型親屬檢測(cè)結(jié)果父親母親M1SLC12A3Chr16:569061356906616致病雜合未檢出雜合M2SLC12A3Chr16:56914054致病雜合雜合未檢出

2 討論

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本例患者兒童期多次因手麻、肌無力就診，一直未獲確診。手麻、乏力常見原因?yàn)殡娊赓|(zhì)紊亂、貧血、甲亢、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病。因此本例患者完善電解質(zhì)、血常規(guī)等常規(guī)檢查。根據(jù)檢查結(jié)果，補(bǔ)鉀、補(bǔ)鎂維持正常血鉀水平。本例患者平時(shí)規(guī)律飲食，無嘔吐、腹瀉及多汗等癥狀，不考慮消化道、皮膚途徑丟失過多或消化道攝入不足引起低鉀血癥。甲狀腺功能、血糖未見異常，不支持甲狀腺功能亢進(jìn)及糖尿病酮癥酸中毒引起轉(zhuǎn)移性低血鉀?；颊?4 h尿鉀排泄增加，且否認(rèn)利尿劑使用史，查皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律及24 h尿游離皮質(zhì)醇在正常范圍，無皮質(zhì)醇增多癥臨床癥狀及體征。動(dòng)脈血?dú)夥治鎏崾敬x性堿中毒，不支持腎小管酸中毒。患者血壓不高，但腎素高，不支持原發(fā)性醛固酮增多癥。依據(jù)低血鉀的診斷流程，經(jīng)過排除及分析，總結(jié)出該患者出現(xiàn)低鉀血癥、低鎂血癥、腎性失鉀、代謝性堿中毒，無高血壓，且出現(xiàn)高醛固酮及高腎素活性等特點(diǎn)，提示可能為GS或Bartter綜合征等罕見病。確診此類疾病需要完善基因檢測(cè)?；颊呒凹覍俚幕驕y(cè)序結(jié)果顯示，患者SLC12A3基因上有2個(gè)雜合變異，即M1及M2。因此，推測(cè)這2個(gè)雜合變異形成復(fù)合雜合子導(dǎo)致發(fā)病，M2為熱點(diǎn)突變，以往有過多次報(bào)道，M1為基因新突變，在基因組聚合數(shù)據(jù)庫(kù)中未見收錄。

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GS是一種由Na/Cl共轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳的遠(yuǎn)端腎小管缺陷疾病。1966年由Gitelman等首次報(bào)道，直到1996年發(fā)現(xiàn)致病基因?yàn)镾LC12A3突變。GS是低血鉀的罕見病因之一。國(guó)外有研究表明，歐洲人群的發(fā)病率約為1/40 000。據(jù)一項(xiàng)來自日本的研究顯示，人群中GS雜合變異攜帶率可達(dá)3.21%。不同種族、人群的基因突變類型有明顯差異。目前，已發(fā)現(xiàn)超過500種SLC12A3的突變位點(diǎn)，包括錯(cuò)義突變、無義突變、剪切突變、框移突變、缺失突變、插入突變等。歐洲人群中雜合子發(fā)生率約為1%。我國(guó)人群中陽性異質(zhì)突變的總發(fā)生率約為3%。我國(guó)患者最常見的氨基酸突變類型是D486N和T60M，而歐洲人群則以剪接突變IVS9+1G>T最為常見。

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GS的發(fā)病機(jī)制主要為編碼噻嗪類敏感性的腎遠(yuǎn)曲小管的Na/Cl共轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因突變，導(dǎo)致遠(yuǎn)曲小管皮質(zhì)部Na與Cl的重吸收障礙，一方面引起遠(yuǎn)曲小管髓質(zhì)部Na重吸收增加，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)功能亢進(jìn)使得K丟失及Mg重吸收減少，出現(xiàn)代謝性堿中毒和低鎂血癥；另一方面Cl大量流出，遠(yuǎn)曲小管細(xì)胞極性增強(qiáng)致Ca重吸收增加，出現(xiàn)低尿鈣。GS常見臨床癥狀為低血鉀、低血鎂在全身多系統(tǒng)的表現(xiàn)，常累及骨骼肌、腎臟、胃腸道、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)。兒童GS患者常見就診原因?yàn)槭致椤⒓o力、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、手足抽搐等。有病例報(bào)告發(fā)現(xiàn)GS患者同時(shí)存在至少3個(gè)系統(tǒng)的臨床癥狀約占70%。GS患者還可以出現(xiàn)蛋白尿和腎功能損害。GS在生化水平上也有顯著差異，血清鉀水平<2.5 mmol/L的GS患者約占34%，47%的患者血清鉀水平波動(dòng)在2.5～3.0 mmol/L之間，57%的患者出現(xiàn)典型的低血鎂，20%～40%的病例中血鎂水平正常，甚至有5%的患者血鎂水平偏高。由于這種基因突變疾病存在生化指標(biāo)的多樣性，加之對(duì)GS的認(rèn)識(shí)不足，給該疾病的診斷帶來巨大的挑戰(zhàn)，故SLC12A3雙等位基因突變是診斷GS的“金標(biāo)準(zhǔn)”。根據(jù)對(duì)該患者及其家系SLC12A3基因突變分析得出，該患者基因突變?yōu)閺?fù)合雜合突變。該家系Ⅱ代共2例成員，其中GS患者1例，表型正常成員1例(患者弟弟)，患者父母非近親婚配，其父母各發(fā)現(xiàn)1個(gè)突變位點(diǎn)，其傳遞方式符合孟德爾遺傳法則。常染色體隱性遺傳病在雜合狀態(tài)時(shí)不表現(xiàn)相應(yīng)癥狀，只有當(dāng)一對(duì)等位基因是隱性致病基因純合子或復(fù)合雜合子時(shí)才發(fā)病。該患者系復(fù)合雜合子，為育齡期女性。雖GS患者預(yù)后良好，妊娠期患者胎兒GS的產(chǎn)前診斷目前尚未開展。該類患者臨床需要密切關(guān)注，爭(zhēng)取后代出生后早期診斷、早期干預(yù)、早期治療，較好地控制病情。

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由于GS患者大多癥狀較輕，患者多不重視，治療上也不積極。長(zhǎng)期的低鉀血癥可導(dǎo)致遠(yuǎn)曲小管以外的腎小管損害，長(zhǎng)期的腎小管間質(zhì)病變和低灌注可累及腎小球，出現(xiàn)蛋白尿及腎小球硬化，可進(jìn)展至慢性腎功能不全；另外，腎素-醛固酮系統(tǒng)的激活也可能加重腎損害和纖維化。因此，早發(fā)現(xiàn)、早治療顯得極為重要。結(jié)合該患者的病史特點(diǎn)，住院期間給予靜脈及口服補(bǔ)鉀治療，出院后予氯化鉀緩釋片聯(lián)合門冬氨酸鉀鎂片口服補(bǔ)鉀補(bǔ)鎂，以及口服醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯對(duì)癥治療，出院前多次檢測(cè)患者血鉀水平達(dá)到3.2～3.3 mmol/L，血鎂水平約0.69 mmol/L。分別于1周、1個(gè)月后門診復(fù)診，復(fù)查血鉀維持在正常低限水平，達(dá)到GS患者血鉀水平和血鎂水平的治療目標(biāo)，未再出現(xiàn)乏力及手麻等不適癥狀。

綜上所述，本例患者病史長(zhǎng)達(dá)7年，最終通過基因檢測(cè)明確診斷，低鉀血癥得到了有效的治療，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，受檢者SLC12A3基因突變的一個(gè)新的突變位點(diǎn)，豐富了GS的基因突變譜。典型的GS患者常伴隨“五低一高”的相關(guān)癥狀，即低血鉀、低血鎂、低血氯、低尿鈣、偏低血壓和RAAS活性增高。但臨床中GS的臨床表現(xiàn)也可不典型，如遇到慢性反復(fù)低鉀、低鎂，血鉀水平難以補(bǔ)到正常范圍，腎性失鉀、代謝性堿中毒、無高血壓且出現(xiàn)高醛固酮及高腎素活性的患者應(yīng)考慮此類罕見病，建議完善基因檢測(cè)，明確診斷的同時(shí)還可能發(fā)現(xiàn)新的致病基因，以推進(jìn)GS的研究。