馬蓉霞，李 靜，張文杰

1 病例介紹

患者，女，22歲，因“反復發(fā)熱1個月”于2021年8月11日到我院就診。入院前1個月受涼后出現(xiàn)發(fā)熱伴寒戰(zhàn)，體溫最高達40 ℃，無咳嗽、咳痰，無咽痛、流涕及全身肌肉酸痛，自行口服“布洛芬混懸液”等藥物后，癥狀改善不明顯。入院查體：體溫38.5 ℃，心率104次/min，呼吸20次/min，血壓104/68 mmHg。神志清，精神差，雙側鞏膜輕度黃染，未見肝掌及蜘蛛痣。左側頜下可觸及一約綠豆大小腫大淋巴結，質(zhì)軟，邊界清晰，無壓痛，活動度可。心肺檢查無異常。腹部飽滿，無腹壁靜脈曲張，腹壁軟，全腹無壓痛、反跳痛。肝右側肋下觸及4 cm，劍突下2 cm，質(zhì)韌，無壓痛。脾臟腫大，Ⅰ線14 cm，Ⅱ線16 cm，Ⅲ線2 cm，質(zhì)韌，表面光滑，移動性濁音陰性。雙下肢輕度水腫。腹部彩超：肝大、脾大、脾靜脈增粗，膽囊切除術后。淺表淋巴結彩超檢查：雙側頸部(較大者22 mm×6.3 mm)，頜下(16 mm×6.4 mm)，左側腹股溝淋巴結增大(15 mm×5.2 mm)。胸腹部CT：雙肺紋理略增重，肝脾(肝右葉上下徑235 mm，脾上下徑260 mm)臟腫大，肝臟密度減低，門靜脈增寬(17 mm)，膽囊切除術后。血常規(guī)：白細胞計數(shù)1.02×10/L，中性粒細胞計數(shù)0.48×10/L，紅細胞計數(shù)3.1×10/L，血紅蛋白93 g/L，血小板計數(shù)8×10/L。生化全項：甘油三酯1.87 mmol/L，乳酸脫氫酶437 U/L。白細胞介素627.9 pg/ml。血沉、凝血七項、降鈣素原測定、肝臟相關抗體、抗核抗體譜測定、γ干擾素釋放試驗、G試驗、血清半乳甘露聚糖抗原檢測、肥大試驗、外斐試驗均為陰性。骨髓穿刺活檢：骨髓增生活躍，易見噬血細胞，未見幼稚細胞及異常淋巴細胞。黑熱病rK39試紙條檢測陰性。根據(jù)檢查結果初步考慮噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HPS)。進一步完善檢查：鐵蛋白2 000 ng/ml。自然殺傷(natural killer,NK)細胞活性1.5%(活性降低)，sCD25 19 150 U/ml。EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)抗體檢測：EBV殼抗原IgG陽性，EBV核抗原IgG陽性，早期抗原IgG陽性；Q-mNGS檢出EBV(相對豐度66.67%)；EBV核酸(血漿)：2.25×10copies/ml。此外，完善患者及其父母噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)相關基因檢測，穿孔素基因有21個變異位點。根據(jù)美國醫(yī)學遺傳學與基因組學學會發(fā)布指南，這些均為良性變異位點，未見致病性突變，最終診斷為EBV相關性HLH(EBV-HLH)。治療初期使用血液凈化技術清除患者體內(nèi)的炎性介質(zhì)，誘導化療方案參照《噬血細胞綜合征診斷指南(2004)》：(1)給予依托泊苷(VP-16)治療：第1～2周100 mg·m·d(0.16 g)，2次/周。在第3次化療后，出現(xiàn)嚴重的骨髓抑制，白細胞計數(shù)降至0.11×10/L，中性粒細胞計數(shù)0.02×10/L，血小板計數(shù)6.0×10/L。暫緩化療，待14 d后白細胞計數(shù)恢復至8.3×10/L，中性粒細胞計數(shù)6.78×10/L，血小板計數(shù)97×10/L，給予第4次化療，將劑量改為75 mg/m(0.12 g)；第3～8周75 mg/m(0.12 g)。1次/周(期間多次出現(xiàn)骨髓抑制，間隔14～21 d后外周血象均能恢復)。(2)地塞米松治療：第1～2周10 mg·m·d(16 mg)，第3～4周5 mg·m·d(8 mg)，第5～6周2.5 mg·m·d(4 mg)，第7周1.25 mg·m·d(2 mg)，第8周減量至停藥。(3)環(huán)孢素治療：初始6 mg·kg·d(175 mg/次，2次/d)，期間肌酐由46.1 μmol/L升至116 μmol/L、尿素氮由5.03 mmol/L升至22.29 mmol/L，調(diào)整劑量逐漸減為100 mg/次，2次/d至停藥。在誘導化療結束后14 d，復查血常規(guī)：白細胞計數(shù)5.02×10/L，中性粒細胞計數(shù)3.35×10/L，紅細胞計數(shù)2.00×10/L，血小板計數(shù)126×10/L。EBV定量聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction,PCR)(血漿)<1 000 copies/ml，sCD25 700 U/ml，NK細胞活性3.8%。復查腹部CT：肝臟體積稍增大，脾臟腫大(上下徑100 mm)，肝臟密度減低，門靜脈增寬(16 mm)，膽囊切除術后。根據(jù)Marsh等制定的HLH治療指南中提出的療效評價方法判斷，該患者為部分應答，且在誘導化療減量過程中無復發(fā)表現(xiàn)，目前在維持治療、隨訪中。

2 討論

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HPS又稱為HLH，是一種免疫介導的危及生命的疾病。臨床上以發(fā)熱、肝脾或(和)淋巴結腫大和全血細胞減少為主要特征。HLH分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，后者包括感染相關HLH和腫瘤相關HLH等。與感染相關HLH的病原包括病毒、細菌、真菌、立克次體、支原體、寄生蟲等，其中以EBV感染相關的HLH占首位。由于合并EBV感染的HLH臨床表現(xiàn)較為復雜，臨床醫(yī)師較易誤診。對于EBV-HLH的診斷需要同時滿足兩個條件，一是符合HLH的診斷標準，二是需要有EBV感染的證據(jù)。本例患者有以下臨床表現(xiàn)：(1)發(fā)熱：體溫>38.5 ℃，持續(xù)>7 d；(2)肝脾腫大；(3)三系細胞減低(非骨髓造血功能障礙)；(4)骨髓象提示有噬血現(xiàn)象；(5)鐵蛋白顯著升高；(6)NK細胞活性降低；(7)sCD25升高。以上均符合HLH診斷標準；且Q-mNGS檢出EBV，EBV-DNA載量增高，支持EBV感染診斷，基因檢測未發(fā)現(xiàn)致病基因。研究將EBV-HLH嚴重程度分為輕度、中度、重度，本例患者sCD25≥1 000 μ/L，且三系細胞顯著減低，最終診斷為重度EBV-HLH。

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本例患者在2011年曾出現(xiàn)發(fā)熱伴肝脾腫大，骨髓穿刺術未見噬血現(xiàn)象。肝臟穿刺活檢：肝小葉結構尚存，小葉內(nèi)多灶性淋巴細胞(以細胞毒性T淋巴細胞為主，包括CD3、CD8、CD4)，單核細胞聚集，并可見點灶狀壞死，局部可見少量髓外造血現(xiàn)象，免疫組化和特色染色未提示特殊病因?qū)W證據(jù)，小葉內(nèi)和匯管區(qū)較多細胞毒性T淋巴細胞浸潤，表面存在細胞免疫介導的免疫性損害。腹部CT提示：肝脾大、門靜脈增寬、膽囊結石?？笶BV殼抗原抗體IgG陽性；EBV-DNA(血漿)<500 copies/ml，EBV-DNA(淋巴細胞)2.63×10copies/ml，T淋巴細胞亞群檢查發(fā)現(xiàn)CD3/CD4比值(73.9%)明顯增高，NK細胞活性較低，考慮患者當時存在EBV感染。此次發(fā)病與EBV既往感染再激活有關，與以往報道相似，NK細胞活性下降及CD3/CD4比值升高，可能是EBV通過減低免疫提呈過程，擾亂細胞因子的免疫反應，減弱NK細胞的殺傷作用，破壞細胞毒性T淋巴細胞的殺傷作用，EBV對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)最終促使HLH或淋巴異常增殖性疾病的發(fā)生。由此可認為，對于存在EBV感染，出現(xiàn)反復發(fā)熱、肝脾腫大、NK細胞活性降低者，應密切隨訪，警惕EBV-HLH的發(fā)生。目前并沒有明確、統(tǒng)一的用于治療EBV-HLH的方案。Song等報道應用以糖皮質(zhì)激素和VP-16為基礎的化療方案治療47例EBV-HLH患者，其4年生存率為(78.13±6.17)%，并認為由于VP-16對單核巨噬細胞的選擇性強且對EBV核抗原的合成具有抑制作用，所以此方案在合并EBV感染的HLH治療中起重要作用。安琪等采用HLH-2004方案(環(huán)孢素聯(lián)合VP-16、糖皮質(zhì)激素)治療HLH患者40例，結果總體生存率僅67.5%，病死率高達32.5%，總體療效欠佳，可能與患者具體病情及個體差異有關。Liu等應用納武單抗(nivolumab)治療7例復發(fā)難治性EBV-HLH患者，5例患者獲得完全臨床緩解(平均16個月的隨訪)，提示其可能為復發(fā)難治性EBV-HLH的治療提供新方法。本例患者的治療采用了HLH-2004方案(環(huán)孢素聯(lián)合VP-16、糖皮質(zhì)激素)，這也是目前國內(nèi)應用較多的方案。經(jīng)治療后，患者預后較好。