高 論綜述 劉駿輝 鄧 鋼 張申起 陳謙學(xué)審校

膠質(zhì)瘤是成人最常見的原發(fā)性腦腫瘤之一，占惡性腦腫瘤的70%以上，其中，以膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）最為常見，惡性程度最高（WHO 分級Ⅳ級），發(fā)病率約為3.2/100 000，即使以安全前提下最大程度手術(shù)切除后用替莫唑胺進(jìn)行聯(lián)合放化療，中位生存期仍舊不足2年。臨床治療缺乏進(jìn)展的原因之一是GBM 細(xì)胞起源尚不清楚。雖然，早期認(rèn)為GBM 起源于正常的膠質(zhì)細(xì)胞，但最近的研究表明，膠質(zhì)瘤可能起源于腦室下區(qū)（subventricular zone，SVZ）的神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cell，NSC）。并且，研究還發(fā)現(xiàn)起源于SVZ 的膠質(zhì)瘤侵襲性更強(qiáng)，復(fù)發(fā)率更高，累及SVZ的膠質(zhì)瘤病人表現(xiàn)出更快的腫瘤進(jìn)展和更短的生存時(shí)間。因此，本文將對目前SVZ與GBM的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為膠質(zhì)瘤的預(yù)防和治療提供參考。

1 人SVZ的概述

SVZ為肼胝體以下環(huán)繞側(cè)腦室外側(cè)壁的薄層條帶狀結(jié)構(gòu)，厚度3～5 mm。SVZ 的組織學(xué)分為四層：鄰近側(cè)腦室的第一層是呈放射狀的多纖毛室管膜細(xì)胞層；第二層，也稱亞細(xì)胞層，擁有一些星形細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞胞體，第一層的部分室管膜細(xì)胞的胞質(zhì)擴(kuò)張和星形細(xì)胞分支交錯(cuò)，這可能有助于維持SVZ的代謝穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)元功能；第三層，是增殖性星形細(xì)胞胞體的帶狀結(jié)構(gòu)，這層內(nèi)還發(fā)現(xiàn)一些少突膠質(zhì)樣前體細(xì)胞和移位的室管膜細(xì)胞簇，其中含有豐富的微絨毛、纖毛和連接復(fù)合體；最內(nèi)層（第四層）是星形膠質(zhì)細(xì)胞帶和腦實(shí)質(zhì)之間的過渡區(qū)，主要由許多髓鞘束和神經(jīng)元小體組成。

2 SVZ與GBM起源相關(guān)

SVZ 是一個(gè)有絲分裂活躍的細(xì)胞層，終生保持產(chǎn)生神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的能力，是NSC 的來源地之一。膠質(zhì)瘤的起源問題一直難有定論，之前的研究認(rèn)為膠質(zhì)瘤起源于正常的膠質(zhì)細(xì)胞。不過，最近的研究發(fā)現(xiàn)，可能起源于SVZ的NSC，將靶向過表達(dá)的Akt1 和Kras 基因轉(zhuǎn)染到帶有膠質(zhì)纖維酸性蛋白標(biāo)記的細(xì)胞中，并注射到鼠SVZ和其他腦區(qū)，結(jié)果SVZ發(fā)生高級別膠質(zhì)瘤，但其他腦區(qū)沒有誘發(fā)腫瘤。Smith 等認(rèn)為，NSC 和惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞具有共同的行為和動(dòng)力模式，在特定的環(huán)境下，NSC經(jīng)過一系列的原癌基因和抑癌基因突變，可以轉(zhuǎn)化為膠質(zhì)瘤干細(xì)胞（glioma stem cell，GSC），從而促進(jìn)腫瘤的形成。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠SVZ 的NSC 癌基因的激活會導(dǎo)致NSC 大量增殖及遷移增加，進(jìn)而導(dǎo)致小鼠大腦皮層形成浸潤性膠質(zhì)瘤。Lee 等研究發(fā)現(xiàn)，人類SVZ組織的NSC是含有GBM驅(qū)動(dòng)突變的起源細(xì)胞。

3 SVZ受累與GBM復(fù)發(fā)的相關(guān)性

大多數(shù)GBM經(jīng)過規(guī)范化治療后依舊會復(fù)發(fā)，即使在初始病灶得到良好控制的情況下，仍有遠(yuǎn)處腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。為了預(yù)測GBM 的臨床預(yù)后，我們需要對影響局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的因素有更清晰的認(rèn)識。研究發(fā)現(xiàn)，GBM 的復(fù)發(fā)及復(fù)發(fā)模式和SVZ 受累存在關(guān)聯(lián)，SVZ 受累的GBM 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高，且伴隨更多的遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)。盡管，這些文獻(xiàn)表明SVZ在部分GBM 復(fù)發(fā)中起重要作用，但作用機(jī)制尚不明確，與SVZ接觸的腫瘤更具侵襲性的臨床行為，例如多灶性和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，這可能是因?yàn)榭拷黃VZ 的GBM細(xì)胞更具有侵襲和遷移性。另外，SVZ 有可能吸引和庇護(hù)GBM細(xì)胞或者GSC細(xì)胞，然后通過與神經(jīng)前體細(xì)胞相同的遷移途徑，在局部和遠(yuǎn)處驅(qū)動(dòng)復(fù)發(fā)。此外，SVZ 環(huán)境可能為GBM/GSC 細(xì)胞提供一個(gè)安全的環(huán)境，避免放療/化療導(dǎo)致的細(xì)胞損傷，從而在GBM復(fù)發(fā)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

4 SVZ受累是GBM獨(dú)立不良預(yù)后因素

臨床研究表明，累及SVZ 的膠質(zhì)瘤伴隨著更差的預(yù)后，未累及SVZ 的膠質(zhì)瘤病人生存期明顯延長。原發(fā)腫瘤位于SVZ 的腫瘤比未累及SVZ 的腫瘤更有可能伴隨著遠(yuǎn)處和多發(fā)轉(zhuǎn)移。Adeberg等回顧性分析207 例GBM 的臨床資料，結(jié)果顯示累及SVZ 的GBM 伴隨著更多的早期復(fù)發(fā)和更低的生存率，同時(shí)還伴有更大的腫瘤體積。這些研究表明，腫瘤累及SVZ 預(yù)示GBM 擁有更差的預(yù)后，這可能是GBM累及SVZ時(shí)，更容易發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。這也為通過對SVZ 的放療來提高病人生存率提供依據(jù)。

5 GBM細(xì)胞特異性入侵SVZ

GBM 是惡性程度最高的膠質(zhì)瘤，病死率高。為了進(jìn)一步改善GBM 預(yù)后，提高生存質(zhì)量，更加深入的探索GBM的生物學(xué)特性是必須的。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠GBM 細(xì)胞特異性入侵SVZ，原因是SVZ 分泌趨化因子CXCL2，并沿濃度梯度遞減地向紋狀體擴(kuò)散；而GBM 細(xì)胞存在CXCL2 受體--CXCR4；敲除CXCR4可抑制這種入侵；CXCR4拮抗劑可阻止GBM細(xì)胞向SVZ 侵襲。另外，Qin 等報(bào)道人和鼠的SVZ 神經(jīng)前體細(xì)胞分泌PTN、HSP90B 和SPARC/SPARCL1，形成一個(gè)蛋白復(fù)合體，激活膠質(zhì)瘤細(xì)胞RhoA/ROCK信號，促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞向SVZ入侵。

6 SVZ與GBM的放療及放療抵抗

基于SVZ 與GBM 細(xì)胞起源和復(fù)發(fā)等關(guān)系的研究結(jié)果，通過靶向SVZ放療消除GBM/GSC細(xì)胞是治療GBM 的潛在策略。研究表明，SVZ 的放療劑量與GBM 病人的生存有關(guān)，大劑量SVZ 放療明顯改善GBM生存預(yù)后。對于累及SVZ的GBM，大劑量放療改善病人預(yù)后。

研究表明，從人SVZ 分離出來的GSC 對放療和化療均有抵抗性，這可能是因?yàn)镾VZ對GBM/GSC提供對放射/化學(xué)的保護(hù)作用，SVZ 釋放的CXCL12 是參與GBM放療防護(hù)的關(guān)鍵介質(zhì)，CXCL2促進(jìn)SVZ腫瘤的間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而大劑量SVZ照射明顯改善GBM病人預(yù)后。

綜上所述，SVZ是GBM的起源地，SVZ能夠吸引GBM 細(xì)胞特異入侵，并為腫瘤細(xì)胞提供輻射保護(hù)。SVZ 分泌的物質(zhì)還能促進(jìn)GBM 細(xì)胞的間充質(zhì)特征增強(qiáng)，使腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移能力更強(qiáng)，導(dǎo)致累及SVZ 的腫瘤伴隨著更多的多灶性復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。累及SVZ的GBM往往伴隨著更差的預(yù)后。靶向SVZ可能是改善GBM預(yù)后的治療方向。