劉 彪 王 鵬綜述 周 游審校

高血壓性腦出血（hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH）是一種神經(jīng)重癥，發(fā)病率和病死率高。隨著HICH 臨床研究的不斷深入，對(duì)HICH病理生理改變的認(rèn)識(shí)也逐漸加深。本文就HICH病理解剖學(xué)與病理生理學(xué)的研究進(jìn)展作一綜述。

1 HICH的病理解剖學(xué)

1.1 腦部細(xì)小動(dòng)脈的玻璃樣變 腦小動(dòng)脈硬化是老年人常見的腦血管病變，特征是血管壁膠原增厚，管腔變窄和平滑肌進(jìn)行性喪失，病理變化包括肥大細(xì)胞的死亡與彈性蛋白和膠原蛋白的胞外沉積。光鏡下，血管壁的原始分層結(jié)構(gòu)逐漸消失，并被嗜伊紅均質(zhì)狀染色膠原纖維所取代。年齡和高血壓是腦小動(dòng)脈硬化的最強(qiáng)危險(xiǎn)因素。研究顯示，高血壓動(dòng)物模型的腦小動(dòng)脈壁增厚，血管橫截面積增大，小動(dòng)脈內(nèi)徑縮小。中老年高血壓病人腦部細(xì)小動(dòng)脈壁常發(fā)生玻璃樣變，即細(xì)小動(dòng)脈硬化，導(dǎo)致脆性增加，彈性減弱，易繼發(fā)擴(kuò)張、破裂和出血。

1.2 腦部細(xì)小動(dòng)脈粥樣硬化 高血壓是顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素。動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性多因素炎性疾病，發(fā)病機(jī)制包括內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)、代謝紊亂、細(xì)胞增殖、泡沫細(xì)胞形成和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂，內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)。慢性應(yīng)激可導(dǎo)致許多信號(hào)途徑可直接或間接地被激活，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展可能與血脂異常有關(guān)。此外，巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞含有大量脂質(zhì)，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成中起著關(guān)鍵作用。

1.3 粟粒性微動(dòng)脈瘤的形成 慢性高血壓對(duì)腦血管的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，在長(zhǎng)期高血壓作用下，腦細(xì)小動(dòng)脈壁發(fā)生局限性擴(kuò)張或壞死，形成粟粒性微動(dòng)脈瘤。HICH 標(biāo)本的病理學(xué)和三維重建研究顯示，所有細(xì)小動(dòng)脈均發(fā)現(xiàn)急性動(dòng)脈夾層，其整個(gè)肌肉層外膜中膠原纖維明顯增厚；未破裂粟粒性微動(dòng)脈瘤的瘤壁由膠原纖維組成，發(fā)生破裂的可能性很高，有發(fā)生HICH的風(fēng)險(xiǎn)。

2 HICH的病理生理學(xué)

2.1 腦內(nèi)血腫的占位效應(yīng) 不斷擴(kuò)大的血腫引起的占位效應(yīng)是HICH發(fā)病后4 h內(nèi)誘發(fā)腦損傷的機(jī)制之一。最初的血腫占位效應(yīng)可能會(huì)通過剪切作用撕裂周圍的小動(dòng)脈，從而導(dǎo)致繼發(fā)性出血和血腫再擴(kuò)大。大血腫通常與顱內(nèi)壓增高、腦組織移位等有關(guān)。血腫的相鄰組織物理破壞效應(yīng)可以被定義為初級(jí)腦損傷。此外，HICH后也會(huì)出現(xiàn)腦水腫。血腫的質(zhì)量效應(yīng)和腦水腫形成會(huì)增加顱內(nèi)壓并對(duì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生機(jī)械破壞。顱內(nèi)壓升高會(huì)導(dǎo)致靜水壓增加，并影響神經(jīng)元的環(huán)境壓力。由于血腫和水腫量的不斷增長(zhǎng)可以產(chǎn)生較大的動(dòng)靜水壓力差，當(dāng)顱內(nèi)壓大于20 mmHg 時(shí)，具有較高的病死率和不良預(yù)后發(fā)生率。細(xì)胞形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)的完整性對(duì)神經(jīng)活動(dòng)和功能至關(guān)重要。流體靜水壓力產(chǎn)生兩種機(jī)械效應(yīng)：通過血腫的橫截面的橫向應(yīng)力，以及其作用在周圍組織中的拉伸應(yīng)力。研究發(fā)現(xiàn)靜水壓力增加神經(jīng)元的死亡風(fēng)險(xiǎn)，還導(dǎo)致微小血管的結(jié)構(gòu)紊亂與降解[16]。

2.2 腦內(nèi)血腫的神經(jīng)毒性作用 血腫的占位效應(yīng)引起的腦損傷是在最初的幾小時(shí)內(nèi)發(fā)生。但是，盡管沒有再出血或血腫擴(kuò)大的跡象，許多HICH病人的臨床癥狀仍繼續(xù)惡化。HICH后，這種持續(xù)的腦損傷是由血腫的組成成分和代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)的直接毒性和炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的，并加劇神經(jīng)功能缺損。紅細(xì)胞溶解導(dǎo)致血紅蛋白釋放，血紅蛋白進(jìn)一步分解為血紅素或其氧化形式，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，加劇腦水腫和神經(jīng)元損傷。HICH 引起的慢性溶血會(huì)消耗觸珠蛋白，血紅蛋白容易分布到可能暴露于氧化條件的組織中，導(dǎo)致血紅素可從三價(jià)鐵中釋放；而游離血紅素具有毒性作用，可通過促進(jìn)氧化反應(yīng)和激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)來加速組織損傷。

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是一類鋅依賴性內(nèi)肽酶，可降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)，造成血腦屏障破壞并導(dǎo)致繼發(fā)性出血。MMP促進(jìn)組織重塑和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（包括膠原蛋白、彈性蛋白、明膠和其他糖蛋白等）的更新。膠原蛋白和彈性蛋白對(duì)血管壁的結(jié)構(gòu)完整性至關(guān)重要，并且是重要的MMP 底物。研究表明，HICH 相關(guān)血管的活性MMP 明顯高表達(dá)?；钚訫MP 分散地分布在內(nèi)皮細(xì)胞和腦血管細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和腦血管細(xì)胞外基質(zhì)降解，增加血管通透性，加重腦水腫。

2.3 腦內(nèi)血腫的凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)HICH后血漿以及紅細(xì)胞的作用機(jī)制中，較為重要的是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其中包括凝血酶原和凝血酶。血腫形成后，凝血酶原和纖維蛋白原進(jìn)入腦內(nèi)，激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，將纖維蛋白原裂解為纖維蛋白。凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的主要作用是止血。但是，凝血酶和纖維蛋白原在腦內(nèi)中還有其他作用，可導(dǎo)致腦損傷。凝血酶可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞，誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞增生并破壞血腦屏障。另外，凝血酶具有神經(jīng)毒性作用，低濃度可能是有益的，但高濃度是有害的。蛋白酶激活受體-1（protease activated receptor 1，PAR-1）是一種G蛋白偶聯(lián)受體，被凝血酶的絲氨酸蛋白水解酶直接激活，觸發(fā)多個(gè)生物級(jí)聯(lián)反應(yīng)，可能會(huì)破壞室管壁并誘導(dǎo)腦積水。

纖維蛋白原是HICH 誘發(fā)的腦損傷中起作用的凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的另一成分。雖然，凝血酶將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白對(duì)于止血至關(guān)重要，但這些血凝塊有時(shí)會(huì)阻礙腦脊液的流動(dòng)。有研究表明，血管外纖維蛋白原可以誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，激活小膠質(zhì)細(xì)胞，在隨后的腦損傷中起關(guān)鍵作用。

綜上所述，HICH 致殘率、病死率較高，目前，尚無(wú)廣泛認(rèn)可的、有效的治療方法可改善HICH 導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損和不良預(yù)后。了解其引起的腦損傷的病理生理機(jī)制，有可能提供新的治療方向并開發(fā)有效的治療方法。針對(duì)HICH 病理生理機(jī)制中相應(yīng)的微觀分子學(xué)因素，制定相應(yīng)的干預(yù)措施，可能是今后臨床治療HICH的新方向。