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        lncRNA在膠質(zhì)瘤放化療中作用的研究進(jìn)展

        2022-11-14 13:42:59操綜述鐸審校
        臨床神經(jīng)外科雜志 2022年7期
        關(guān)鍵詞:研究

        陳 操綜述 陳 鐸審校

        膠質(zhì)瘤是成人最常見的腦惡性腫瘤,占顱內(nèi)腫瘤的40%~50%,惡性膠質(zhì)瘤5年存活率僅5%。目前,新診斷的膠質(zhì)瘤治療常規(guī)采用手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后放療和化療綜合治療,而膠質(zhì)瘤的耐藥性和對(duì)放療敏感性的不同導(dǎo)致治療效果不理想。研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA)與膠質(zhì)瘤放化療關(guān)系密切。本文就lncRNA 在膠質(zhì)瘤放化療中作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

        1 lncRNA的簡(jiǎn)介及其功能

        lncRNA 長(zhǎng)度超過(guò)200 bp,缺乏蛋白質(zhì)編碼能力。然而,lncRNA 在調(diào)節(jié)基因表達(dá)的多個(gè)過(guò)程中起重要作用,影響mRNA 的轉(zhuǎn)錄、剪接、翻譯、輸出、導(dǎo)入和穩(wěn)定性。此外,lncRNA 還通過(guò)調(diào)控mRNA 剪接、抑制翻譯,充當(dāng)miRNA 海綿或競(jìng)爭(zhēng)mRNA 的miRNA結(jié)合位點(diǎn),在mRNA加工、成熟和穩(wěn)定性中發(fā)揮作用。近幾年,關(guān)于lncRNA 與化療藥物耐藥性及放療敏感性的研究逐漸成為熱點(diǎn),也取得了一定的研究進(jìn)展。

        2 化療相關(guān)性lncRNA

        lncRNA MALAT1(轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1),也被稱為核富集豐富轉(zhuǎn)錄物2,長(zhǎng)度約為8 000 bp,位于第13號(hào)染色體。研究表明MALAT1在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中表達(dá)上調(diào),靶向敲低MALAT1 可提高替莫唑胺在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的作用效果,而p50 和p52 是MALAT1 的主要調(diào)控因子。沉默MALAT1 表達(dá)還可以使高度耐替莫唑胺的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞敏感性增加,并增加替莫唑胺誘導(dǎo)的體外細(xì)胞凋亡,其主要機(jī)制是通過(guò)降低藥物外排泵MRP1的表達(dá)并抑制抗凋亡基因來(lái)增強(qiáng)替莫唑胺誘導(dǎo)的凋亡;而且,還增加膠質(zhì)瘤對(duì)BCNU、順鉑和伊立替康的敏感性。還有研究顯示,敲低MALAT1表達(dá)可以通過(guò)上調(diào)miR-101調(diào)控網(wǎng)絡(luò)來(lái)逆轉(zhuǎn)替莫唑胺抗性。

        lncRNA H19 是最早發(fā)現(xiàn)的與腫瘤相關(guān)的lncRNA 之一,在基因組印跡及生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中起重要作用。研究表明H19在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中表達(dá)上調(diào),敲低耐替莫唑胺細(xì)胞系U251和LN229的H19可增加替莫唑胺敏感性并增加細(xì)胞凋亡,其機(jī)制是通過(guò)激活NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)。另有研究表明使用特異的shRNA 敲低H19 表達(dá),明顯增加替莫唑胺敏感性和細(xì)胞凋亡。機(jī)制是抑制Wnt/β-Catenin途徑,從而抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。

        lncRNA CASC2(癌易感性候選基因2)位于人類基因組10號(hào)染色體,在多種腫瘤中異常表達(dá),調(diào)節(jié)腫瘤一系列的生物學(xué)行為。研究發(fā)現(xiàn)CASC2 在神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織和細(xì)胞系中表達(dá)下調(diào),CACS2 過(guò)表達(dá)可以使耐替莫唑胺的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)替莫唑胺敏感,機(jī)制是CASC2 低表達(dá)通過(guò)調(diào)節(jié)miR-181a 上調(diào)PTEN 和下調(diào)p-AKT 表達(dá),從而增加神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)替莫唑胺的耐藥性。也有研究發(fā)現(xiàn),CASC2 在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中下調(diào),導(dǎo)致miR-193a-5p 水平升高和mTOR表達(dá)降低,進(jìn)而誘導(dǎo)保護(hù)性自噬,導(dǎo)致替莫唑胺耐藥。

        lncRNA TUSC7,又名LOC285194,是一個(gè)位于人類染色體3q13.31的、在多種腫瘤中發(fā)揮抑癌基因作用的lncRNA。研究發(fā)現(xiàn),膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞和對(duì)替莫唑胺耐藥組織TUSC7 呈低表達(dá),TUSC7 上調(diào)抑制U87TR 細(xì)胞的替莫唑胺耐藥性和多藥耐藥蛋白1 的表達(dá),而且TUSC7 可通過(guò)抑制miR-10a 的表達(dá)促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)替莫唑胺的抗性。

        lncRNA AC003092.1 過(guò)表達(dá)增強(qiáng)替莫唑胺敏感性,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,并抑制耐替莫唑胺的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖,機(jī)制是lncRNA AC003092.1 通過(guò)充當(dāng)內(nèi)源性CeRNA 來(lái)抑制miR-195 的功能,從而導(dǎo)致TFPI-2 的表達(dá)增加,促進(jìn)替莫唑胺誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,從而使膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞對(duì)替莫唑胺更加敏感。

        LINC01198 在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中表達(dá)升高,敲低LINC01198顯著增加神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)替莫唑胺的敏感性,而且通過(guò)增強(qiáng)NEDD4-1 依賴性PTEN 的抑制發(fā)揮其致癌活性。

        lncRNA FOXD2-AS1 在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中高表達(dá),下調(diào)FOXD2-AS1 抑制耐替莫唑胺膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲、增殖、遷移和耐藥性,同時(shí)通過(guò)增加miR-98-5p和抑制CPEB4 表達(dá)來(lái)增加凋亡。也有研究表明,F(xiàn)oxD2-AS1 下調(diào),可通過(guò)調(diào)節(jié)MGMT 啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化狀態(tài),降低A172 和U251 細(xì)胞替莫唑胺抗性。

        lncRNA TP73-AS1在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤及膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中顯著上調(diào),可促進(jìn)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的侵襲性和替莫唑胺抵抗力,并且與代謝相關(guān)基因和ALDH1A1的表達(dá)相關(guān)。

        lncRNA NCK1-AS1 在復(fù)發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織和替莫唑胺耐藥細(xì)胞中表達(dá)增加,機(jī)制是通過(guò)調(diào)節(jié)miR-137/TRIM24 途徑增加膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)替莫唑胺的耐藥性;而下調(diào)NCK1-AS1 表達(dá)可抑制替莫唑胺耐藥細(xì)胞的細(xì)胞活力,增加替莫唑胺敏感性。

        lncRNA DANCR(分化拮抗非蛋白編碼RNA)是一種常見于細(xì)胞質(zhì)的lncRNA,存在于人類染色體4q12。研究報(bào)道lncRNA DANCR 在人類多種不同癌癥中表達(dá)異常。有研究表明DANCR 表達(dá)與神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的順鉑敏感性呈負(fù)相關(guān),可減弱順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,機(jī)制是DANCR通過(guò)激活神經(jīng)膠質(zhì)瘤AXL/PI3K/Akt/NF-κB 信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)順鉑耐藥。

        lncRNA ZFAS1 是新發(fā)現(xiàn)的與腫瘤相關(guān)的lncRNA。研究表明,ZFAS1 在神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織和細(xì)胞中上調(diào),下調(diào)ZFAS1表達(dá)可抑制U251和LN229細(xì)胞活力,并增強(qiáng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的化學(xué)敏感性,機(jī)制是下調(diào)ZFAS1,提高上調(diào)miR-432-5p 表達(dá)。

        lncRNA UCA1(尿路上皮癌相關(guān)1)已被證明在各種類型的癌癥中發(fā)揮重要作用。UCA1 在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中高度上調(diào),且UCA1在U87和SHG139細(xì)胞中過(guò)表達(dá)顯著增加這些細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性,機(jī)制可能是通過(guò)Wnt/β-catenin 信號(hào)通路在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲和遷移以及抗化學(xué)性的調(diào)節(jié)中發(fā)揮功能性作用。

        lncRNA HOXD-AS1 在神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織和細(xì)胞中上調(diào),并且與膠質(zhì)瘤病人生存時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。沉默HOXD-AS1表達(dá)可抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲,并增強(qiáng)順鉑敏感性,機(jī)制與miR-204有關(guān)。

        lncRNA PVT1(漿細(xì)胞瘤多樣異位基因1)作為一種重要的癌性lncRNA,在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。研究表明下調(diào)PVT1 可增強(qiáng)紫杉醇的化學(xué)敏感性,誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡,明顯抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖。

        3 放療相關(guān)性lncRNA

        lncRNA HMMR-AS1 是HMMR 反義RNA,位于人染色體5p34,是透明質(zhì)酸介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)受體(HMMR)的反義轉(zhuǎn)錄物。研究表明lncRNA HMMRAS1在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中過(guò)表達(dá)并穩(wěn)定HMMR mRNA,下調(diào)HMMR-AS1表達(dá)可以通過(guò)減少DNA修復(fù)蛋白ATM、RAD51 和BMI1,增加膠質(zhì)母細(xì)胞瘤放療敏感性。

        lncRNA PCAT1(前列腺癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1),與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲轉(zhuǎn)移及腫瘤病人預(yù)后密切相關(guān)。研究表明,PCAT1 在膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中具有較高的表達(dá),且下調(diào)PCAT1 表達(dá)抑制細(xì)胞增殖,增加放療導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡率和DNA損傷。

        lncRNA XIST 和CREB1 在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中過(guò)表達(dá),而miR-329-3p在腦膠質(zhì)瘤中低表達(dá),沉默XIST表達(dá)可通過(guò)增強(qiáng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤對(duì)X射線輻射的細(xì)胞敏感性來(lái)抑制細(xì)胞增殖、侵襲,并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,機(jī)制是XIST可通過(guò)海綿化miR-329-3p增強(qiáng)CREB1的表達(dá)來(lái)抑制膠質(zhì)瘤的放射敏感性,從而促進(jìn)細(xì)胞增殖、侵襲并抑制細(xì)胞凋亡。

        lncRNA GIHCG在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中表達(dá)升高,沉默GIHCG 表達(dá)可抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖,促進(jìn)其凋亡,并增強(qiáng)放射敏感性,機(jī)制是GIHCG靶向負(fù)調(diào)控miR-146a-3p表達(dá)。

        綜上所述,本文主要對(duì)膠質(zhì)瘤放化療相關(guān)lncRNA 的研究進(jìn)展做了一個(gè)歸納。lncRNA 在膠質(zhì)瘤放化療中作用的研究越來(lái)越多,且研究方向多元化,對(duì)同一lncRNA對(duì)某種藥物在腫瘤細(xì)胞中耐藥性影響的不同作用機(jī)制,以及不同lncRNA對(duì)不同藥物耐藥性或者放射治療敏感性的影響都進(jìn)行了深入的研究。但是,如何將已發(fā)現(xiàn)的可能成為腫瘤放化療中新型治療靶點(diǎn)的lncRNA 運(yùn)用到實(shí)際的臨床工作中,還需要不斷深入的研究和實(shí)踐,以期為未來(lái)腫瘤的治療提供新的方向。

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