呂瑩 蔣式驪 呂靖 趙長青 邢楓 顧宏圖 袁繼麗 劉成海 劉平 慕永平

門靜脈高壓是由各種原因引起門靜脈血流受阻或血流異常增多而導(dǎo)致門靜脈系統(tǒng)壓力持續(xù)增高的臨床綜合征。臨床以廣泛側(cè)支循環(huán)的建立和開放、脾臟腫大及腹水等為主要表現(xiàn)。食管胃靜脈曲張(Esophagogastric varices，EGV)是肝硬化門脈高壓最重要的側(cè)支循環(huán)及常見的臨床表現(xiàn)。在首次診斷為肝硬化的患者中，EGV的發(fā)生率約為50%，其中CTP A級患者約為40%，CTP C級患者則高達(dá)85%[1]。而食管胃靜脈曲張破裂出血(Esophageal gastric varices bleeding，EGVB)是肝硬化門脈高壓的嚴(yán)重并發(fā)癥，也是導(dǎo)致肝硬化患者死亡的重要原因之一，其中首次出血病死率為20%～40%[2]。在已發(fā)生過食管靜脈曲張破裂出血的肝硬化患者中，發(fā)生再出血的風(fēng)險約為60%，死亡率可達(dá)33%[3]。因此，食管胃靜脈曲張的出現(xiàn)與否是預(yù)測肝硬化患者生存率的重要指征，規(guī)范合理的早期預(yù)防與治療對患者的預(yù)后有著重要意義。本文重點(diǎn)分析肝硬化患者食管靜脈曲張程度與實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)間的關(guān)系，旨在為該疾病的臨床診療提供參考。

資料與方法

一、研究對象

收集2016年6月—2018年2月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝硬化科收治的經(jīng)內(nèi)鏡檢查確診伴有或不伴有食管靜脈曲張的肝硬化患者共計175人。所有患者均為自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)參照我國《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[4]和《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診治方案(草案)》[5]。

食管靜脈曲張診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《消化道靜脈曲張及出血的內(nèi)鏡診斷和治療規(guī)范試行方案(2009)》[6]，將食管靜脈曲張程度分為輕度(G1)、中度(G2)和重度(G3)3級。

三、納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均接受內(nèi)鏡檢查；②年齡18～80周歲，性別不限；③本人或監(jiān)護(hù)人同意參加本研究并簽署知情同意書。

四、排除標(biāo)準(zhǔn)

①未明確肝硬化診斷；②伴有精神病史或無法控制的癲癇??；③合并慢性充血性心力衰竭或重度慢性阻塞性肺疾病等其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾??；④合并血液系統(tǒng)疾病；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥未獲得知情同意，拒絕配合。

五、實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)及凝血功能等由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心完成。

六、肝臟瞬時彈性成像(FibroScan)

由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員操作。

七、統(tǒng)計分析

結(jié) 果

本研究共納入肝硬化患者175例，其中男性105例(60%)，女性70例(40%)?；颊吣挲g31～78歲，平均年齡(57.87 ± 10.0)歲。胃鏡檢查合并食管靜脈曲張患者126例，其中G1 32例，G2 19例，G3 75例，無食管靜脈曲張(簡稱G0)患者49例。

一、食管靜脈曲張組與無曲張組比較

(一)一般資料比較

食管靜脈曲張組男性78人，女性48人，平均年齡(58.3 ± 10.4)歲，平均病程(6.0 ± 4.5)年；無食管靜脈曲張組男性27人，女性22人，平均年齡(56.8 ± 8.8)歲，平均病程(5.8 ± 6.8)年。兩組患者在年齡、性別和病程等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

(二)血常規(guī)、血生化及凝血功能比較

血常規(guī)檢測顯示，食管靜脈曲張組患者紅細(xì)胞(RBC, 1012/L)計數(shù)、血紅蛋白(Hb, g/L)含量和血小板(PLT, 109/L)計數(shù)顯著低于無食管靜脈曲張組(分別為3.45 ± 0.83 vs. 3.90 ± 0.82,t=3.268,P=0.001; 104.12 ± 29.17 vs. 124.04 ± 25.31,t=4.204,P<0.001; 71.18 ± 45.70 vs. 97.31 ± 60.32,t=3.093,P=0.002)。

血生化檢測顯示，食管靜脈曲張組血清前白蛋白(PA, mg/L)含量和膽堿酯酶(ChE, KU/L)活性均顯著低于無食管靜脈曲張組(分別為131.93 ± 50.78 vs. 155.54 ± 62.76,t=2.579,P=0.011; 3.65 ± 1.74 vs. 4.78 ± 2.17,t=3.257,P=0.002)。

凝血功能檢測顯示，食管靜脈曲張組凝血酶原活動度(PTA, %)和纖維蛋白原(FIB, g/L)含量較無食管靜脈曲張組顯著降低(分別為 68.15 ± 16.94 vs. 80.18 ± 23.86,t=3.228,P=0.002; 2.32 ± 0.79 vs. 2.75 ± 0.80,t=3.239,P=0.001)；食管靜脈曲張組凝血酶原時間(PT, s)較無食管靜脈曲張組延長，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

(三)肝硬度值比較

肝臟瞬時彈性成像檢測顯示，食管靜脈曲張組肝硬度值 (kPa) 較無食管靜脈曲張組顯著增高(22.95 ± 9.85 vs. 18.22 ± 7.94,t=-2.815,P=0.006)。

(四)CTP分級的比較

食管靜脈曲張組和無食管靜脈曲張組CTP分級的A、B和C級所占比例差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)。其中，無曲張組A級所占比例顯著高于曲張組(P= 0.001)，曲張組B級所占比例顯著高于無曲張組(P=0.020)，兩組C級所占比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.794)(見表1)。

二、不同程度食管靜脈曲張患者比較

(一)血常規(guī)、血清生化及凝血功能比較

血常規(guī)檢測結(jié)果顯示，隨著食管靜脈曲張程度加重，RBC、Hb和PLT水平呈逐級降低趨勢，不同曲張程度組間總體比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，G3組RBC(3.18 ± 0.76)顯著低于G0(3.90 ± 0.82,t=4.96,P<0.001)、G1(3.98 ± 0.77,t=4.89,P<0.001)和G2組(3.58 ± 0.74,t=2.04,P=0.040)；且G3組Hb(95.36 ± 30.12)顯著低于G0(124.04 ± 25.31,t=5.51,P<0.001)、G1(120.3 ± 22.26,t=4.21,P<0.001)和G2組(111.42 ± 22.02,t=2.18,P=0.030)。另外，G3組PLT顯著低于G0組(60.59 ± 35.16 vs. 86.04 ± 39.58,t=2.69,P<0.001)。相關(guān)性分析顯示，食管靜脈曲張程度與RBC、Hb和PLT呈顯著負(fù)相關(guān)(R2分別為 0.8292、0.9219和 0.9312，見圖1A～C)。

血生化檢測顯示，隨著食管靜脈曲張程度加重，血清PA和ChE呈逐級下降趨勢，不同程度曲張組血清PA和ChE總體比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且G3組PA含量和ChE活性顯著低于G0組(分別為132.1 ± 55.36 vs. 155.54 ± 62.76,t=2.19,P=0.031; 3.59 ± 1.69 vs. 4.78 ± 2.17,t=3.64,P=0.001)。相關(guān)性分析顯示，食管靜脈曲張程度與PA和ChE呈顯著負(fù)相關(guān)(R2分別為0.5064和0.8409)，尤以ChE最為顯著(圖1D、E)。

凝血功能檢測顯示，PTA和FIB均隨食管靜脈曲張程度加重而逐漸降低，在4組間總體比較具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，且G3組PTA和FIB均顯著低于G0組(分別為68.61 ± 17.16 vs. 80.18 ± 23.86,t=3.14,P=0.005;2.24 ± 0.75 vs. 2.75 ± 0.80,t=3.59,P=0.001)。相關(guān)性分析顯示，食管靜脈曲張程度與PTA和FIB呈顯著負(fù)相關(guān)(R2分別為 0.5547和0.8504)，尤以FIB最為顯著(圖1F、G)。

(二)肝硬度值比較

不同程度食管靜脈曲張組肝硬度值(kPa)總體比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=3.293,P=0.023)，組間比較顯示，G3組顯著高于G0組(24.33 ± 10.02 vs. 17.15 ± 6.21,t=2.75,P<0.001)。與G0組相比，G1組(20.04 ± 6.84)和G2(20.34 ± 6.36)組有升高趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(分別為t=2.50,P=0.083;t=0.35,P=0.113)，相關(guān)性分析顯示，食管靜脈曲張程度與肝硬度值呈顯著正相關(guān)(R2= 0.9133，見圖2)。

表1 肝硬化食管靜脈曲張組與無食管靜脈曲張組CTP分級比較(%)

注：RBC, 紅細(xì)胞; Hb, 血紅蛋白; PLT, 血小板; PA, 前白蛋白; ChE, 膽堿酯酶; PTA, 凝血酶原活動度; FIB, 纖維蛋白原

圖2 食管靜脈曲張程度與肝硬度值相關(guān)性分析

(三)CTP評分比較

CTP評分在4組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。不同程度食管靜脈曲張組的CTP A級和B級比例差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，G2、G3組A級所占比例顯著低于G0及G1組，而B級所占比例顯著高于G0及G1組(表2)。

表2 肝硬化不同程度食管靜脈曲張的CTP分級變化

討 論

近年來大量研究表明，CTP評分是肝硬化食管靜脈曲張破裂出血的獨(dú)立危險因素，隨著其評分增高，患者生存率逐漸降低[7-10]。此外，肝臟硬度值對肝硬化食管靜脈曲張破裂出血也具有很好的預(yù)測價值[11-13]。

本研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化食管靜脈曲張程度與RBC、Hb及PLT水平顯著負(fù)相關(guān)。貧血是肝硬化患者常見的伴隨癥狀，其發(fā)生率可高達(dá)75%[14]。本研究結(jié)果顯示，食管靜脈曲張患者RBC和Hb顯著低于無曲張患者，且隨著靜脈曲張程度的加重而呈現(xiàn)逐漸下降趨勢，兩者均與食管靜脈曲張程度呈顯著負(fù)相關(guān)。研究表明，隨著肝硬化程度增加，肝細(xì)胞受損加重，肝臟儲備造血因子能力下降，導(dǎo)致RBC及Hb減少，貧血程度加重[15]。PLT計數(shù)下降也是肝硬化患者常見的臨床表現(xiàn)，其主要與脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致PLT在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)被破壞增多有關(guān)，且肝臟合成FIB等凝血因子能力下降也可導(dǎo)致PLT減少和功能異常[16]。本研究結(jié)果顯示，食管靜脈曲張患者血PLT計數(shù)顯著低于無曲張者，且在4個不同程度的食管靜脈曲張組間總體比較差異也有統(tǒng)計學(xué)意義，相關(guān)性分析顯示，食管靜脈曲張的程度與PLT呈顯著負(fù)相關(guān)。提示隨著肝硬化門脈高壓程度的進(jìn)展，血小板黏附及聚集功能降低，出現(xiàn)凝血功能障礙，容易導(dǎo)致出血的發(fā)生[17]。

其次，本研究發(fā)現(xiàn)肝硬化食管靜脈曲張程度與血清PTA和FIB水平呈顯著負(fù)相關(guān)。肝臟是人體內(nèi)多種凝血因子的主要合成場所，PTA是反映血漿中凝血因子活性的指標(biāo)，能夠評價肝臟凝血功能與儲備功能[18]。FIB是由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成的急性反應(yīng)性蛋白，在凝血酶的作用下可合成纖維蛋白參與凝血[19]。本研究結(jié)果顯示，食管靜脈曲張組PTA和FIB水平顯著低于無曲張組，且兩者在不同曲張程度的4組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，重度曲張組的PTA和FIB降低尤為顯著，且食管靜脈曲張程度與PTA和FIB呈顯著負(fù)相關(guān)。提示隨著食管靜脈曲張程度加重，機(jī)體凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng)失衡，血漿凝血因子減少程度逐步加重[17]，血小板黏附及聚集功能降低，出現(xiàn)凝血功能障礙。國內(nèi)也有報道認(rèn)為，凝血功能指標(biāo)對肝硬化門脈高壓及食管靜脈曲張程度的判斷具有重要的參考價值[20]。

最后，本研究發(fā)現(xiàn)食管靜脈曲張程度與血清PA及ChE水平呈顯著負(fù)相關(guān)。外周血PA、白蛋白(Alb)和ChE均由肝細(xì)胞合成。血清PA是肝臟合成的急性時相蛋白，與Alb相比，測定PA在血清中的濃度對評估肝臟合成及儲備能力的敏感性更高，能更早反映肝硬化患者白蛋白合成功能減退[17]。ChE是由肝臟細(xì)胞合成的非特異性酯酶，能反映肝細(xì)胞合成蛋白的能力[21]。本研究結(jié)果顯示，食管靜脈曲張組PA和ChE水平顯著低于無曲張組，隨著食管靜脈曲張程度的加重呈現(xiàn)逐漸降低趨勢，且食管靜脈曲張程度與PA和ChE水平呈顯著負(fù)相關(guān)，這與肝硬化進(jìn)展導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞數(shù)量衰減及功能受損加重，進(jìn)而引起PA及ChE合成減少有關(guān)[20]。提示ChE和PA對肝硬化食管靜脈曲張患者的預(yù)后判斷可能具有一定的參考價值。

綜上所述，除CTP評分和肝臟硬度值外，常規(guī)外周血RBC、Hb、PLT、PTA、FIB、PA及ChE與肝硬化食管靜脈曲張程度呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步挖掘這些指標(biāo)可能對建立評價肝硬化食管靜脈曲張程度的無創(chuàng)診斷具有重要臨床意義。由于本研究屬于觀察性研究，且納入病例數(shù)較少，后續(xù)還需規(guī)范設(shè)計并擴(kuò)大樣本量，以獲取更加可靠的臨床證據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。