顧雪珍， 夏玉敬， 王夢恬， 周瑩群，2， 牛培勤，2

(1. 同濟大學附屬第十人民醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200072； 2. 上海市第十人民醫(yī)院崇明分院消化內(nèi)科，上海 202157)

肝硬化是我國的常見病之一，失代償期肝硬化患者由于門靜脈高壓的發(fā)生，形成一系列并發(fā)癥，其中食管胃靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding, EVB)是肝硬化門脈高壓患者最常見的臨床并發(fā)癥[1-2]。目前針對于EVB的治療方法分為藥物、介入、外科手術(shù)及內(nèi)鏡治療[23]，而藥物治療的可分為急性期及非出血期的治療。急性出血期藥物治療主要包括有血管加壓素、生長抑素及其類似物，這些藥物可以降低門靜脈壓力和改善凝血功能，在非出血期使用β受體阻滯劑，但將近15%的患者存在β受體阻滯劑的相對禁忌證，部分患者對普萘洛爾治療無反應，所以單純藥物治療不能完全解決EVB[3-4]。目前內(nèi)鏡治療方法包括套扎治療、硬化劑治療、組織膠治療、金屬夾治療及聯(lián)合治療等，內(nèi)鏡治療彌補藥物治療效果差的問題，降低死亡率，是防治出血簡單有效的方法[5-6]。本研究將根據(jù)患者不同的靜脈曲張類型和程度接受內(nèi)鏡下皮圈套扎術(shù)和(或)硬化劑注射結(jié)合組織黏合劑聯(lián)合普萘洛爾治療肝硬化并發(fā)EVB患者，觀察其療效，具體如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.2 治療方法

1.3 觀察指標

1.4 隨訪方式

采用電話與門診追蹤的方式，記錄患者服藥情況、有無再出血及生存情況，術(shù)后每6個月隨訪1次，發(fā)現(xiàn)不適時及時予以調(diào)整治療，共隨訪2年。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用χ2檢驗，計量資料用校正t檢驗。兩組患者的再出血率、病死率釆用χ2檢驗。根據(jù)肝功能Child-Pugh分級進行分層分析比較，等級資料采用秩和檢驗；預后不良的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線資料比較

統(tǒng)計兩組患者的基線資料并進行分析比較，結(jié)果提示兩組患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、病因、Child分級以及靜脈曲張嚴重程度間的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1；其余評價指標，如血液學檢查(血紅蛋白、CRP、肝酶水平、PT、電解質(zhì))和影像學檢查(靜脈曲張直徑、門靜脈寬度、脾靜脈寬度、門靜脈流速)等基線資料均一致(P>0.05)，見表2。

表1 兩組患者基線資料對比

2.2 兩組治療前后血清檢測指標比較

對兩組血清學結(jié)果治療前后比較結(jié)果顯示，在治療前兩組基礎基線水平一致的情況下(P>0.05)，研究組的Child-Pugh評分、PT、血鈉水平、炎癥指標CRP、靜脈曲張直徑、門靜脈和脾靜脈寬度改善較為明顯，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而血紅蛋白、肝酶、血鉀水平和門靜脈流速在兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；以上結(jié)果表明內(nèi)鏡治療結(jié)合藥物止血可有效改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)、凝血功能以及門靜脈壓力大小，見表2。

表2 兩組治療前后基礎臨床指標比較

2.3 兩組臨床療效指標比較

經(jīng)內(nèi)鏡下結(jié)合藥物治療，研究組死亡10例，對照組死亡12例，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；而兩組輸血量、止血時間和住院日相比，研究組明顯減少，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；以上結(jié)果表明，內(nèi)鏡結(jié)合藥物止血具有顯著優(yōu)勢，見表3。

表3 兩組臨床療效指標對比

2.4 兩組再出血發(fā)生率比較

對兩組患者術(shù)后隨訪2年，在術(shù)后6個月和12個月，再出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而術(shù)后18個月和2年，研究組再出血發(fā)生率顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；上述結(jié)果說明內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療顯著降低再出血發(fā)生率，見表4。

表4 兩組再出血發(fā)生率比較

2.5 內(nèi)鏡治療患者預后相關(guān)資料分析

將再出血及死亡患者定義為預后不良組，共16例，而未出血患者定義為預后良好組，共44例。對其基礎資料進行單因素分析。結(jié)果提示治療前Child-Pugh評分、PT、ALT、AST、血鈉水平、靜脈曲張直徑差異對預后具有重要意義，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而組間其他基線資料間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表5。

2.6 內(nèi)鏡治療患者預后影響因素分析

將經(jīng)單因素檢驗分析證實為可能的影響因素作為自變量，建立多元Logistic回歸模型，結(jié)果顯示Chlid-Pugh評分、PT、血鈉水平、靜脈曲張直徑可能是肝硬化靜脈曲張預后不良的獨立影響因素(OR>1，P<0.05)，見表6。

表5 內(nèi)鏡治療患者預后相關(guān)資料單因素分析

表6 內(nèi)鏡治療患者預后影響因素多元回歸分析

3 討 論

食管胃底靜脈曲張破裂出血的主要原因為門靜脈血流阻力增加，從而形成側(cè)支循環(huán)，當其不能代償時引起食管胃底靜脈曲張，在應激情況下發(fā)生破裂出血。對于降低門脈壓力，主要有內(nèi)鏡和藥物治療兩種方式。食管曲張靜脈套扎術(shù)(endoscopic var-iceal ligation, EVL)主要是用橡皮圈結(jié)扎食管曲張靜脈，可抑制胃酸和胃蛋白酶分泌，減少內(nèi)臟血流量；食管靜脈曲張硬化劑注射(endoscopic injection sclerotherapy, EIS)和組織膠黏合劑是通過血栓形成阻斷血流，從而造成組織壞死并逐漸纖維化使曲張靜脈閉塞，以達止血和預防再出血的目的[10-11]。近年來，內(nèi)鏡下治療已顯示出顯著的治療優(yōu)勢，但單一內(nèi)鏡治療存在無法降低門脈壓力的不足，可能誘發(fā)再出血[6,12]。而普萘洛爾是一種非選擇性的β1和β2的腎上腺素受體拮抗劑，用于治療多種原因所致心律失常[13-14]，它可通過阻滯心臟β1受體，降低心率減少心輸出量，同時作用于內(nèi)臟血管的β2受體，在一定程度上減少門脈血流量[15-16]。既往的研究中，也已經(jīng)證實普萘洛爾對預防肝硬化食管胃底靜脈曲張具有重要意義，因此在內(nèi)鏡治療上輔助藥物降低門脈壓力，可獲得良好的療效[16-17]。

本研究在兩組患者臨床資料基線一致的情況下，研究了內(nèi)鏡下套扎術(shù)和(或)硬化劑注射結(jié)合組織膠黏合劑聯(lián)合普萘洛爾共同應用于肝硬化食管胃底靜脈曲張患者的治療效果。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療可有效減少輸血量，縮短止血時間和住院天數(shù)，為患者減輕了經(jīng)濟負擔；也顯著降低了再出血發(fā)生率，使患者減少再住院率。在血清學指標方面，內(nèi)鏡結(jié)合藥物治療對Chlid-Pugh評分、凝血時間起到了明顯的改善，而在血紅蛋白的提高上未顯示出明顯效果，這可能與內(nèi)鏡下止血在一定程度上造成胃黏膜的損傷干擾了鐵的吸收，使其合成原料不足，可加用鐵劑進行糾正[18]。在影像學上，靜脈曲張直徑、門靜脈和脾靜脈寬度減小，而門靜脈流速在治療后無明顯改變，這可能與觀察時間窗較短有關(guān)。而在再出血率方面，內(nèi)鏡下治療聯(lián)合藥物顯示出了絕對優(yōu)勢，結(jié)果表明聯(lián)合方案可有效的降低術(shù)后1年后的再出血率，這與曹艷英[19]及許飛等[20]的研究結(jié)果相一致。因此，內(nèi)鏡結(jié)合藥物治療患者可通過作用于心臟及內(nèi)臟血管的β受體，收縮內(nèi)臟血管，從而減少門靜脈血流達到降低門脈壓力，同時還可通過抑制胃酸及胃蛋白酶分泌以及栓塞局部血管預防和治療出血，獲得更加理想的止血效果[21]。

對本研究初始臨床資料進行分析，發(fā)現(xiàn)治療前Child-Pugh評分、PT、ALT、AST、血鈉水平、靜脈曲張直徑大小差異對預后具有重要意義。因為肝儲備功能對內(nèi)鏡治療效果意義重大，肝功能不全會使其合成凝血因子減少，從而造成PT延長導致患者再出血風險增加。而血鈉則是EVB患者的預后保護因素，血鈉降低更容易出現(xiàn)肝性腦病、肝腎綜合征以及頑固性腹水，且與抗利尿激素及醛固酮的分泌密切相關(guān)，對血管收縮力產(chǎn)生重要影響[22]。但對上述指標進行多因素分析后，發(fā)現(xiàn)肝酶水平的改變對其預后變化無顯著意義，這可能因受個體治療耐受的影響。上述結(jié)果依托于藥物與內(nèi)鏡治療差異結(jié)果的基礎，可能出現(xiàn)偏倚，后續(xù)將開展大樣本的前瞻性研究加以進一步探索和驗證。

綜上所述，內(nèi)鏡干預聯(lián)合普萘洛爾治療方案用于食管胃底靜脈曲張再出血的預防和治療，可有效減少輸血量、改善血管的炎癥反應狀態(tài)，降低再出血率和病死率，安全性較高，值得臨床廣泛推廣應用。