阿卜拉·太外庫力， 周永新， 梅運清

(1. 同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092； 2. 同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院心胸外科，上海 200065；3. 喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院胸外科，新疆 喀什 844000)

食管癌(esophageal cancer， EC)惡性程度高，預(yù)后差。2020年全球癌癥統(tǒng)計報告顯示，全球EC新增確診人數(shù)約為60.4萬，新增死亡人數(shù)約為54.4萬，發(fā)病率及死亡率分別列全部惡性腫瘤的第七和第六位[1]。我國是EC的高發(fā)國家之一，每年的新發(fā)病例及死亡病例約占全球的一半。按照組織病理學(xué)類型分類，食管癌主要分為食管鱗癌和食管腺癌兩大類型，中國人群病理類型主要以食管鱗癌為主(90%)[2]。在臨床上主要治療策略以手術(shù)、化療及放療為主[3]。早期EC治療仍以手術(shù)為主，晚期多采用綜合治療方式[4]。

在化療治療過程中，容易產(chǎn)生毒副作用及耐藥性，因此亟需開發(fā)新的策略以提高治療效果。腫瘤免疫療法給EC患者帶來新的希望，目前PD-1/PD-L1檢查點抑制劑廣泛應(yīng)用于EC(包括EC腺癌)的臨床治療[5]。PD-1/PD-L1抑制劑可以激活自身免疫反應(yīng)，同時采用免疫治療+化療或放療等聯(lián)合治療策略可以有效抑制腫瘤細胞生長，增強治療效果，提高患者總生存期。這篇綜述介紹了PD-1/PD-L1抑制劑的作用機制、分析臨床研究數(shù)據(jù)進一步掌握其在EC治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀，旨在為PD-1/PD-L1抑制劑更合理地用于EC臨床治療提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 PD-1/PD-L1的結(jié)構(gòu)、功能和作用

近些年，新興的腫瘤免疫療法給患者帶來了新的治療方法，其主要是通過激活自身的免疫功能，增強對腫瘤的殺傷力，提高臨床治療效果，給廣大腫瘤患者帶來了希望[6]。與傳統(tǒng)手術(shù)治療、化療和放療不同，免疫療法主要通過激活T淋巴細胞對腫瘤細胞的識別及殺傷治療腫瘤。在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，PD-1/PD-L1檢查點抑制劑一直備受關(guān)注，并已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Admi-nistration， FDA)批準用于治療多種癌癥[7]。

PD-1稱為CD279，由268個氨基酸構(gòu)成，是B7-CD28家族中的一員，是活化的T細胞膜上的主要跨膜受體之一[8]。目前，其配體主要是PD-L1，是B7家族中的一員，也被稱為B7-H1。在多種腫瘤細胞(乳腺癌，非小細胞肺癌，食管癌等)上表達，與腫瘤的分化及惡性程度密切相關(guān)[9]。在腫瘤患者中，腫瘤細胞上的PD-L1或PD-L2與T細胞表面的PD-1結(jié)合后T細胞就不能夠發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞和向免疫系統(tǒng)發(fā)出攻擊腫瘤細胞的信號，從而腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的殺傷得以在體內(nèi)生存和增殖，導(dǎo)致腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸[10]。

PD-1/PD-L1檢查點抑制劑可以特異性阻斷PD-1與PD-L1之間結(jié)合，激活T細胞活性，對腫瘤細胞產(chǎn)生殺傷力[7]。其在EC患者治療中顯示出良好的療效，逐漸從后線推進到二線、一線乃至圍手術(shù)期，治療方案也由單藥轉(zhuǎn)為聯(lián)合治療。隨著國家醫(yī)療技術(shù)及生命科學(xué)的快速發(fā)展，多款國產(chǎn)PD-1/PD-L1抑制劑(特瑞普利單抗，卡瑞利珠單抗等)成功研制上市，相比于進口同類藥物而言，國產(chǎn)藥物在價格及獲取途徑上都顯示出了獨特的優(yōu)勢，在治療效果上也具有一定的可比性，為腫瘤患者帶來了福音。下面將進一步討論常見的PD-1/PD-L1檢查點抑制劑在EC治療中的臨床研究進展，見表1。

表1 常用的PD-1/PD-L1抑制劑及其適應(yīng)證、不良反應(yīng)

2 食管癌PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療臨床研究

2.1 圍手術(shù)期治療

2021年6月，在美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology， ASCO)會議上介紹的CheckMate 577相關(guān)研究顯示[23]，Nivoluamb組的中位無病生存期(median disease-free survival， mDFS)為22.4個月，安慰劑組為11.0個月，Nivoluamb組的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險降低了31%(P<0.003)，結(jié)果說明，術(shù)前新輔助放化療聯(lián)合術(shù)后Nivoluamb維持治療可延長mDFS，降低復(fù)發(fā)率，術(shù)后應(yīng)用Nivoluamb有更強的抗腫瘤效果。CheckMate 577亞組分析結(jié)果顯示[24]，相比腺癌患者，ESCC患者更能通過Nivoluamb輔助治療獲益，Nivoluamb組和安慰劑組的中位總生存期(median overall survival， mOS)分別為28.3個月和17.6個月，同時有效降低遠端轉(zhuǎn)移風(fēng)險(26%)。

2.2 PD-1/PD-L1抑制劑晚期EC一線治療

目前PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑在腫瘤免疫治療中發(fā)揮著重要作用，臨床研究表明部分PD-1/PD-L1抑制劑可以應(yīng)用于晚期EC一線治療。

2.2.1 Pabolizumab聯(lián)合化療 KEYNOTE-590研究，結(jié)果表明與安慰劑加化療作為一線治療晚期局部晚期/不可切除或轉(zhuǎn)移性腺癌、食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma， ESCC)或Sie-wert 1型胃食管交接部癌(gastroe sophageal junction carcinoma， GEJC)患者的方法相比，Pabolizumab聯(lián)合化療[順鉑和氟尿嘧啶的聯(lián)合方案(PF方案)： 5氟尿嘧啶(5-Fu)+順鉑]體現(xiàn)了更好的療效和安全型[26]，因此此策略可以作為晚期EC或GEJC患者的一線療法。749例不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EC患者參與此研究，其中鱗癌548例。

2020年在ESMO年會上KEYNOTE-590研究顯示[26]，這一聯(lián)合治療方案可顯著改善ESCC PD-L1聯(lián)合陽性評分(combined positive score， CPS)≥10患者的OS；延長ESCC、PD-L1 CPS≥10和所有患者的DFS；并提高所有患者的客觀緩解率(objective response rate， ORR； 45.0%vs29.3%)、緩解持續(xù)時間(duration of remission， DOR)明顯延長(8.3個月vs6.0個月，P≤0.000 1)。然而，Pabolizumab聯(lián)合化療組也具有一定的副反應(yīng)，兩組因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的比例分別為19%和12%。最常見的免疫相關(guān)不良反應(yīng)為甲狀腺功能減退(7.8%)和肺炎(7.8%)，晚期EC患者多因梗阻等導(dǎo)致飲食不佳，營養(yǎng)狀態(tài)較差。

2021年6月，ASCO大會正式發(fā)布KEYNOTE-590研究中國人群數(shù)據(jù)分析結(jié)果[26]，公布的中國人群的數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，Pabolizumab聯(lián)合含鉑化療方案相比對照組可降低49%的死亡率，兩組患者ORR為(37.3%vs20.0%)，OS為(10.5個月vs0個月)，無進展生存期(progression free survival， PFS)為 6.2個月vs4.6個月。結(jié)果說明，Pabolizumab聯(lián)合含鉑化療可以顯著提高患者OS；治療到24個月時，因使用Pabolizumab聯(lián)合化療而得到腫瘤持續(xù)緩解的患者人數(shù)是化療組的3倍，患者療效均獲得不同程度的提高，中國患者獲益比全球人群更明顯，可能與中國患者特有的組織學(xué)類型有關(guān)。

基于KEYNOTE-590研究結(jié)果，2021年9月6日，中國國家藥品監(jiān)督管理局批準Pabolizumab聯(lián)合化療用于局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性EC或GEJC患者的一線治療。此項研究結(jié)果表明，Pabolizumab聯(lián)合化療較單獨化療可以為包括ESCC、食管腺癌以及GEJC患者帶來OS、PFS、ORR和DOR的明顯提高。

2.2.2 Nivoluamb聯(lián)合治療 CheckMate-648是Nivoluamb(O藥)聯(lián)合化療或伊匹木單抗(Epimu-mumab)一線治療ESSC的相關(guān)研究，共包括中國在內(nèi)的970名先前未經(jīng)治療且不可手術(shù)的晚期ESCC或轉(zhuǎn)移性ESCC(metastatic esophageal squamous cell carcinoma， mESCC)患者參與。

2021年6月，ASCO大會上發(fā)布CheckMate-648研究成果[27]，與化療相比，Nivoluamb+化療(5-氟尿嘧啶+順鉑)、以及Nivoluamb+CTLA-4抑制劑Epimumumab(O藥+Y)一線治療不可切除的晚期ESCC或mESCC患者，均取得了顯著OS。O藥+化療組的中位總生存期(median overall survival， mOS)為13.2個月，單獨化療組為10.7個月；O+Y組的mOS為12.8個月，單獨化療組為10.7個月。O藥+化療、O藥+Y組的ORR(分別為47%、28%)顯著優(yōu)于單獨化療(27%)。此項研究結(jié)果表明，O藥+化療或O藥+Y方案相比目前標準化療，可為ESCC一線治療可顯著提高患者生存期。O藥+化療相比O藥+Y帶來更好的治療效果，但O+Y對化療耐藥的ESCC患者更具優(yōu)勢。

2021年6月，ASCO大會上發(fā)布CheckMate-649研究成果，該研究證實，O藥聯(lián)合化療用于轉(zhuǎn)移性胃癌、GEJC或食管腺癌患者一線治療相比化療可顯著提升患者的OS和PFS。

基于CheckMate-648和CheckMate-649這兩項研究，Nivoluamb已成為全球首個且目前被證實一線二線治療上消化道腫瘤均可帶來顯著提高OS的PD-1/PD-L1抑制劑，且包含各種組織學(xué)類型(鱗癌或腺癌)及腫瘤部位(胃、胃食管連接部、食管)。2021年8月底，中國國家藥品監(jiān)督管理局批準Nivoluamb聯(lián)合化療可用于一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、GEJC或食管腺癌患者。

2.2.3 Carrelizumab聯(lián)合化療 Ⅲ期臨床研究ESCORT-1st考察了Carrelizumab聯(lián)合化療對比單獨化療在未經(jīng)治療的進展期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者中的療效及安全性[28]，ESCORT-1st研究中共596例未經(jīng)治療的進展期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者，隨機接受卡瑞利珠單抗(200 mg，IV，3周1次)聯(lián)合含鉑化療(n=298)或安慰劑聯(lián)合含鉑化療(n=298)。主要考察指標是PFS及OS。Carrelizumab聯(lián)合治療組和對照組分別有78例和28例患者繼續(xù)接受治療，中位隨訪時間為10.8個月。

2021年6月，ASCO會議上介紹了ESCORT-1st研究結(jié)果，結(jié)果顯示于對照組，Carrelizumab聯(lián)合化療可顯著延長晚期ESCC患者的mOS(15.3個月vs12.0個月)和中位無進展生存期(median progression free survival， mPFS，6.9個月vs5.6個月)，改善ORR(72.1%vs62.1%)和DOR(7.0個月vs4.6個月)，降低44%的復(fù)發(fā)風(fēng)險，說明Carrelizumab聯(lián)合化療方案有更好的抗腫瘤效果。治療過程中3級或4不良反應(yīng)發(fā)生率較低，僅2例患者因為嚴重不良反應(yīng)停藥，無死亡病例，表明Carrelizumab聯(lián)合化療一線治療晚期ESCC或mESCC患者可顯著延長患者的PFS及OS，整體安全性良好。

2.2.4 Cindilimab聯(lián)合化療 在Cindilimab聯(lián)合化療(順鉑+紫杉醇/順鉑+5-氟尿嘧啶)一線治療晚期ESCC或mESCC的Ⅲ期臨床研究中(ORIENT-15，NCT03748134)，符合條件的患者按1∶1的比例隨機分組，接受Cindilimab/安慰劑200 mg 3周1次治療，最多24個月，聯(lián)合化療(TP： 紫杉醇175 mg/m23周1次+順鉑75 mg/m23周1次;或CF： 順鉑75 mg/m23周1次+5-FU 800 mg/m23周1次)。主要考察總體人群的OS和PD-L1陽性(CPS≥10)人群的OS。

2021年9月，在ESMO會議上報告其研究結(jié)果[29]，總體人群的mOS延長(16.7個月vs12.5個月)，降低死亡風(fēng)險37.2%，在PD-L1陽性(CPS≥10)人群中，Cindilimab聯(lián)合化療較安慰劑聯(lián)合化療顯著延長mOS(17.2個月vs13.6個月)，降低死亡風(fēng)險36.2%，mPFS(7.2個月vs5.7個月)和PD-L1 CPS≥10患者PFS(8.3個月vs6.4個月)也更優(yōu)，ORR分別為66.1%和45.5%，DOR分別為9.7個月和6.9個月。結(jié)果表明，總體人群Cindi-limab聯(lián)合化療相比單獨化療效果更好，PD-L1陽性(CPS≥10)人群的Cindilimab聯(lián)合化療治療效果相比總體人群更具優(yōu)勢，治療效果更加顯著，期待Cindilimab聯(lián)合化療在ESCC一線治療方面發(fā)揮重要作用?；谝陨涎芯浚?021年9月23日國家藥監(jiān)局已正式受理Cindilimab聯(lián)合化療一線治療ESCC的新適應(yīng)證上市申請。

2.2.5 Toripalimab聯(lián)合化療 2021年9月，在ESMO會議上，有團隊報告了隨機、雙盲、Ⅲ期JUPITER-06(NCT03829969)研究[28]，該研究旨在比較特瑞普利單抗聯(lián)合化療TP(紫杉醇+順鉑)與安慰劑聯(lián)合化療(紫杉醇+順鉑)在晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌一線治療中的有效性和安全性，初治晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者隨機(1∶1)接受240 mg Toripalima聯(lián)合TP或安慰劑聯(lián)合TP(紫杉醇+順鉑)3周一次，最多6個周期，隨后Toripalimab或安慰劑維持治療?？疾熘笜藶镻FS和OS。共514例ESCC患者參與，每組257例。兩組中位隨訪時間分別為7.4個月和7.3個月，Toripalimab較安慰劑在OS方面有顯著改善，mOS分別為17.0個月和11.0個月，1年OS率分別為66.0%和43.7%，PFS也有顯著改善。結(jié)果表明Toripalimab聯(lián)合化療組相比對照組OS和PFS均得到了提高。

治療安全性方面，兩組≥3級不良事件發(fā)生率(73.2%vs70.0%)和致死性不良事件發(fā)生率(8.2%vs8.2%)相似。然而，治療中Toripalimab/安慰劑停藥率(11.7%vs6.2%)、免疫相關(guān)性不良事件(37.0%vs26.5%)和≥3級的不良事件(6.6%vs1.6%)在Toripalimab組中更常見，說明Toripalimab組治療安全性較差，但在可控范圍內(nèi)，在治療過程中需要提高其安全性。結(jié)果表明，在ESCC患者的標準一線化療中加入Toripalimab相比于單獨化療可以提高患者的PFS和OS，Toripalimab聯(lián)合化療一線治療將中位OS延長6個月，創(chuàng)17.0個月的同類Ⅲ期試驗最長記錄。因此進一步為Toripalimab聯(lián)合TP化療作為晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC提供基礎(chǔ)依據(jù)。

2.3 二線治療

晚期EC預(yù)后差，目前治療已無法滿足大多數(shù)患者的需求，很多患者一線化療后產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象，從而導(dǎo)致化療失敗，因此亟需尋找新的治療策略。其中PD-1單抗可以用于EC二線治療及取得一定臨床研究進展。

2.3.1 Pabolizumab單藥二線治療 KEYNOTE-181是首個在二線EC治療采用免疫治療的研究[30]，628例系統(tǒng)治療后進展的晚期ESCC或mESCC、食管腺癌或GEJC患者參與，并隨機分為Pabolizumab和化療(紫杉醇、多西他賽、伊立替康)兩組，兩組中Pabolizumab組mOS(10.3個月vs6.7個月)和mPFS(3.2個月vs2.3個月)延長，ORR改善(22%vs7%)，中位持續(xù)應(yīng)答時間(9.3個月vs7.7個月)延長。該研究中國共入組了121例復(fù)發(fā)性局部晚期ESCC或mESCC，隨機接受帕博利珠單抗(60例)或化療(61例)治療。在PD-L1表達陽性(CPS≥10)的人群中，亞洲和中國人群的mOS分別達到12.5個月和12.0個月，相比整體研究人群的治療數(shù)據(jù)，說明亞洲和中國患者Pabolizumab免疫治療后可以提高OS，相比食管腺癌或GEJC食管鱗癌獲益更顯著，說明Pabolizumab治療晚期ESCC或mESCC二線治療方面更具優(yōu)勢。

基于KEYNOTE-181研究結(jié)果，Pabolizumab在國內(nèi)獲批單藥治療PD-1表達陽性(CPS≥10)的、既往一線全身治療失敗的、局部ESCC或mESCC的二線治療。結(jié)果表明，Pabolizumab可以成為因化療耐藥等原因一線治療失敗患者的二線方案，且治療安全性良好。

2.3.2 Carrelizumab單藥二線治療 Carrelizumab二線單藥治療EC的Ⅰ期研究數(shù)據(jù)已經(jīng)發(fā)表在ClinicalCancerResearch上，30例參與患者的數(shù)據(jù)表明，有10例患者達到部分緩解，ORR達到33.3%，3級以上的藥物相關(guān)不良反應(yīng)僅有10%[31]，表明其治療效果及安全性較好，為三期臨床研究指明方向。

ESCORT是一項Ⅲ期臨床研究[29]，方案為Carrelizumab對比多西他賽或伊立替康，有457例被隨機分配到治療，主要考察OS。對于接受一線化療失敗的晚期ESCC/mESCC患者，按1∶1的比例隨機分配進入試驗組及對照組，試驗組受試者接受Carrelizumab單藥治療(200 mg，每2周給藥1次)，對照組接受化療： 多西他賽(75 mg/m2，每3周給藥1次)或伊立替康(180 mg/m2，每2周給藥1次)。Carrelizumab組3級以上的藥物相關(guān)不良反應(yīng)僅10%，說明Carrelizumab治療安全性較好，在可接受范圍內(nèi)。

Carrelizumab組的中位隨訪時間為8.3個月，對照化療組中位隨訪時間為6.2個月。在Camre-lizumab組中，mOS為8.3個月，而化療組mOS為6.2個月。結(jié)果表明，Carrelizumab單藥治療與化療相比可延長患者的OS，Carrelizumab對以接受一線治療失敗的ESCC/mESCC患者更具有優(yōu)勢。Carre-lizumab組的ORR可達到20.2%，化療組僅為6.4%。這一結(jié)果顯示出Carrelizumab在EC二線治療中可觀的療效?；贓SCORT研究結(jié)果，卡瑞利珠單抗獲批晚期EC二線治療適應(yīng)證。綜上所述，對一線化療失敗的晚期ESCC或mESCC患者，Carrelizumab單藥治療與化療相比可顯著提高患者PFS和OS。該研究中觀察到的安全性數(shù)據(jù)與之前公布的數(shù)據(jù)基本一致，患者耐受性良好。

2021年6月，ASCO年會上公布了NCT03430843的研究數(shù)據(jù)，顯示兩組mOS分為8.6個月和6.3個月，6個月OS率分為62.3%和51.8%，12個月OS率分為37.4%和23.7%，降低死亡風(fēng)險超過30%。Tirelizumab組ORR也較化療更具優(yōu)勢，達20.3%。結(jié)果表明，6個月和12個月的OS率，Tirelizumab組均優(yōu)于化療組。Tirelizumab安全性較化療組更具優(yōu)勢，不良事件發(fā)生率相比化療組少，治療安全性及治療效果更好?；诖搜芯?021年9月13日美國FDA已受理Tirelizumab的新藥上市申請，用于治療既往經(jīng)系統(tǒng)治療后不可切除、復(fù)發(fā)性局部晚期ESCC或mESCC患者。

2.4 三線及三線后治療

KEYNOTE-180是一項二期臨床研究[32]，研究并評價了Pabolizumab三線及三線后治療晚期EC/GEJC的療效和安全性，該研究納入了未經(jīng)選擇PD-L1表達的既往多線經(jīng)治的(三線及以上)晚期ESCC或食管腺癌/GEJC患者(食管鱗癌患者63例，腺癌患者58例)，入組患者在接受至少2次晚期EC的系統(tǒng)性治療期間或之后出現(xiàn)疾病進展。予以帕博利珠單抗單藥200 mg治療，每3周給藥一次，治療直至2年或PD或不可耐受的不良反應(yīng)停藥。主要考察指標為ORR和DOR。結(jié)果表明，mOS 5.8個月，ESCC且CPS>10的患者mOS更長。而且近1/3患者實現(xiàn)疾病控制，且40%的患者腫瘤縮小，不良反應(yīng)率與Pabolizumab治療黑色素瘤患者相似，在可控范圍內(nèi)。結(jié)果表明Pabolizumab三線及三線后治療晚期EC方面具有顯著并持續(xù)療效及可控的不良反應(yīng)，Pabolizumab在EC免疫治療上同時擁有一線、二線、三線及三線后治療適應(yīng)證的PD-1單抗，且唯一被證實具有三線及三線后治療作用的PD-1抑制劑，見表2。

3 生物標志物與免疫治療療效的關(guān)系

結(jié)合目前臨床研究數(shù)據(jù)分析，與免疫療效預(yù)測相關(guān)生物指標主要分為以下幾類： (1) PD-L1的表達、腫瘤突變負荷TMB、DNA損傷應(yīng)答相關(guān)信號通路及相應(yīng)的基因突變，例如干擾素(IFN-γ)，新抗原的檢測[33]；(2) 腫瘤微環(huán)境中的浸潤免疫細胞，例如CD4+及CD8+T細胞的數(shù)量變化[34]；(3) 液體活檢相關(guān)活性物質(zhì)，例如外周血中免疫細胞的數(shù)量變化(中性粒細胞，CD4+及CD8+T細胞)及血液內(nèi)循環(huán)腫瘤干細胞的數(shù)量的變化[35]。

表2 PD-1/PD-L1抑制劑在食管癌治療中的應(yīng)用總結(jié)

在腫瘤微環(huán)境中浸潤的淋巴細胞對免疫療效有一定的預(yù)測作用，Maibach等[36]從患者PCR標本中發(fā)現(xiàn)，接受免疫治療患者中，其CD3+PD-1+T細胞出現(xiàn)明顯的富集，而且其治療效果與未接受治療組更加，研究結(jié)果表明，腫瘤浸潤淋巴免疫細胞的表型及數(shù)量對免疫治療應(yīng)答效果具有一定的預(yù)測作用。同時，Qian等[37]研究發(fā)現(xiàn)中性粒細胞與淋巴細胞比例(neutrophil lymphocyte ratio， NLR)可作為免疫治療預(yù)測指標，指出NLR水平越高，預(yù)后越差，提示NLR可能有助于危險組分層，并有助于癌癥管理策略，作為接受免疫檢查點抑制劑治療EC患者療效預(yù)測生物標志物。

綜上，腫瘤微環(huán)境中浸潤的淋巴細胞(T細胞及中性粒細胞)的表型及相關(guān)數(shù)量變化可以一定程度地預(yù)測免疫治療效果，反映患者的免疫應(yīng)答水平，具有一定的臨床指導(dǎo)價值及意義。在臨床治療中也亟需找到更多相關(guān)及有效的免疫治療效果標志物，以便比較全面、準確的指標篩選出真正的免疫獲益群體，將免疫治療在EC治療領(lǐng)域的抗腫瘤作用發(fā)揮到最佳。

4 展 望

我國EC患者人數(shù)較多，傳統(tǒng)治療具有生存期短、預(yù)后差等問題。免疫治療的深入發(fā)展，可以顯著改善EC患者預(yù)后，提高患者長期生存。目前PD-1/PD-L1抑制劑在ESCC、食管腺癌、GEJC等患者一線、二線、三線治療方面發(fā)揮著越來越重要的作用。維持治療方面也取得令人鼓舞的成績。

EC免疫治療現(xiàn)階段其應(yīng)用模式仍以聯(lián)合治療為主、單藥為輔，包括同步放化療+免疫維持、同步放化療聯(lián)合免疫+免疫維持、新輔助同步放化療+術(shù)后免疫維持、免疫+轉(zhuǎn)移灶放療以及免疫輔助治療等。目前正在進行的和即將開展的EC免疫治療研究包括免疫抑制劑聯(lián)合、免疫抑制劑與新的靶向聯(lián)合治療的聯(lián)合等(CTLA-4抑制劑、VEGFR抑制劑，PARP抑制劑)，基于免疫的CART治療策略等，期待能取得好的結(jié)果。

PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療在EC治療方面取得了一些進展，但仍存在一些不足，如療效預(yù)測、生物標志物，最佳治療策略、克服免疫耐藥等將是該領(lǐng)域未來亟需解決的問題。另外，仍存在一些不同程度的不良反應(yīng)，在改進療法的同時，應(yīng)不斷嘗試新的技術(shù)與方案，并設(shè)計個性化治療方案，使免疫療法與其他療法優(yōu)勢互補，從而提高不同類型EC患者的治療效果。