王紀(jì)鷹， 薛旺生， 齊 慧， 潘 濤， 金 童， 姚 萍，徐偉勝， 王興金， 張孝譜， 林福清

(同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院疼痛科，上海 200072)

帶狀皰疹神經(jīng)痛(herpetic neuralgia, HN)是水痘-帶狀皰疹病毒感染后累及周圍神經(jīng)所產(chǎn)生的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，屬于典型神經(jīng)病理性疼痛，表現(xiàn)為針刺樣、燒灼樣或電擊樣痛，還可出現(xiàn)觸誘發(fā)痛、痛覺超敏、自發(fā)痛及異常性疼痛等[1-2]。臨床上30%的急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛患者會同時合并痛覺敏化，常表現(xiàn)為爆發(fā)痛或觸誘發(fā)痛，此類患者往往疼痛程度明顯，神經(jīng)損傷嚴(yán)重、常規(guī)藥物或神經(jīng)阻滯治療效果不佳，治療難度大，且后遺痛發(fā)生率高。所以尋求確切有效的急性爆發(fā)性帶狀皰疹神經(jīng)痛的治療方式是疼痛科醫(yī)師臨床關(guān)注的熱點。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)過同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(倫理批件號: SHSY-IEC-4.1/20-190/01)，選取了2020年1月—2020年12月在同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院疼痛科住院的急性爆發(fā)痛難治性帶狀皰疹神經(jīng)痛患者，初步篩選出63例接受tSCS治療的急性爆發(fā)痛難治性帶狀皰疹患者，符合本研究納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者共52例。

排除標(biāo)準(zhǔn): (1) 病程在3個月以上；(2) 帶狀皰疹疼痛區(qū)域累計頭面部；(3) 因電極移位或感染而導(dǎo)致治療中斷的患者；(4) 在半年隨訪期間接受其他有創(chuàng)性治療(針灸、植入永久電刺激或介入治療)；(5) 局部或全身感染；(6) 凝血功能異常；(7) 惡 性腫瘤活動期患者或者其他精神疾病患者；(8) 脊柱區(qū)域手術(shù)后或者椎關(guān)節(jié)強直或嚴(yán)重脊柱側(cè)彎；(9) 不配合后續(xù)治療或隨訪。

1.2 操作方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 術(shù)前標(biāo)記疼痛部位，美國Medtronic公司電極線及電脈沖發(fā)生器、穿刺針等。

1.2.2 手術(shù)操作 患者俯臥位，胸腹部墊高，手術(shù)區(qū)域消毒鋪巾并局部麻醉，在數(shù)字減影血管成像技術(shù)(digital subtraction angiography, DSA)透視引導(dǎo)下，行硬膜外腔穿刺，有穿刺落空感即穿刺至硬膜外腔，回抽應(yīng)無血液和腦脊液，側(cè)位透視確認(rèn)針尖位置。取出穿刺針芯，置入脊髓電刺激電極線(型號: 3874,美敦力，美國)。正位透視下將植入電極放置相應(yīng)目標(biāo)脊髓節(jié)段的背根神經(jīng)，側(cè)位透視確認(rèn)電極線位置在脊髓背側(cè)(圖1)。術(shù)中測試，根據(jù)患者反饋結(jié)果，微調(diào)電極線位置，退出穿刺針，電極線繞圈形成“緩釋環(huán)”，縫線固定。予以腹帶固定，平臥位護送回病房。

圖1 短時程脊髓電刺激術(shù)中透視片F(xiàn)ig.1 X-ray diagram of temporary spinal cord stimulationA: 正位片；B: 側(cè)位片確認(rèn)電極線位置在脊髓背側(cè)

1.2.4 術(shù)后用藥 術(shù)后根據(jù)疼痛情況，在醫(yī)生指導(dǎo)下繼續(xù)服用或者逐漸停用各類止痛藥(包括抗驚厥藥物、非甾體抗炎藥、弱阿片類藥物)，并做相關(guān)記錄。

1.3 觀察指標(biāo)

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

2.2 術(shù)前術(shù)后疼痛情況的比較

與治療前比較，患者治療后3 d、7 d、14 d、3個月、6個月 時的總體疼痛NRS評分、MCGILL評分明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.001)，見表1。與治療前比較，患者治療后3 d、7 d、14 d、3個月、6個月時的靜息痛NRS評分明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.001)，見表1。隨訪3 d、7 d、14 d、3個月、6個月時的爆發(fā)痛的發(fā)生率分別86%(44/51)、27%(14/51)、8%(4/51)、6%(3/51)和6%(3/51)；與治療前比較，患者治療后3 d、7 d、14 d、3個月、6個月時的爆發(fā)痛NRS評分明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，治療后14 d、3個月、6個月時的爆發(fā)痛次數(shù)以及持續(xù)時間都明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。隨訪3 d、7 d、14 d、3個月、6個月時的觸誘發(fā)痛的發(fā)生率分別92%(47/51)、86%(44/51)、78%(40/51)、75%(38/51)和75%(38/51)；與治療前比較，患者治療后7 d、14 d、3個月、6個月時的觸誘發(fā)痛的分級都明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表3。

表1 治療前后疼痛的NRS、McGill評分比較

表2 治療前后BTP的發(fā)生率、NRS評分、次數(shù)、持續(xù)時間

表3 治療前后觸誘發(fā)痛的發(fā)生率、分級比較

2.3 術(shù)前術(shù)后睡眠情況的比較

與治療前比較，患者治療后14 d、3個月、6個月時的夜間睡眠時長、睡眠中醒來次數(shù)無明顯改變，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 治療前后睡眠時長、醒來次數(shù)、PDI、KPS、PHQ-9、GAD-7的比較

2.4 術(shù)前術(shù)后生活質(zhì)量的比較

與治療前比較，患者治療后14 d、3個月、6個月時的PDI明顯減少，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，詳見表5；與治療前比較，患者治療后各時間點的KPS無明顯改變，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表4。

2.5 術(shù)前術(shù)后心理情況的比較

與治療前比較，患者治療后14 d、3個月、6個月時的PHQ-9、GAD-7明顯減少，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表4。

表5 治療前后用藥人數(shù)比較

2.6 術(shù)后帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛發(fā)生率

隨訪治療后3、6個月帶狀皰疹神經(jīng)痛發(fā)生率，分別是37.25%(19/51)、33.33%(17/51)的患者。

2.7 術(shù)后療效評定

治療后6個月時，顯著患者例數(shù)8例(15.69%)，良好患者例數(shù)24例(47.06%)，中等患者14例(27.45%)，無效患者5例(9.80%)，總有效率32例(62.75%)。

2.8 不良反應(yīng)

術(shù)中及整個隨訪期間未觀察到嚴(yán)重不良事件。無患者因不良反應(yīng)而退出tSCS治療。隨訪6個月共有輕微電極移位(24例)，但均不影響tSCS的治療。

2.9 術(shù)前術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物使用人數(shù)的比較

本研究中患者所使用的鎮(zhèn)痛藥物包括抗驚厥藥物、非甾體抗炎藥、弱阿片類藥物。在治療后14 d、3個月、6個月 的隨訪時間點，與術(shù)前的藥物使用情況相比，各鎮(zhèn)痛藥使用人數(shù)普遍呈下降趨勢，見圖5。

3 討 論

目前，急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛的治療以藥物治療或聯(lián)合微創(chuàng)介入治療為主,大多數(shù)患者都能獲得較好療效。但臨床上，仍有30%的急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛患者可能會同時合并爆發(fā)性疼痛或觸誘發(fā)痛[10]，爆發(fā)性疼痛，簡稱爆發(fā)痛(breakthrough pain, BTP)，通常是指在已經(jīng)使用阿片類藥物進行持續(xù)鎮(zhèn)痛治療的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)超過背景疼痛的突發(fā)性、劇烈的、短時間惡性疼痛[11]。觸誘發(fā)痛，是指非傷害性刺激對皮膚引起的疼痛，表現(xiàn)為受損區(qū)域不能耐受觸摸或衣服摩擦，極大影響患者的生活質(zhì)量[12]。此類患者通常疼痛程度較高，神經(jīng)損傷嚴(yán)重，并且常規(guī)治療效果不佳，帶狀皰疹性后遺痛(postherpetic neuralgia, PHN)發(fā)生率高。所以尋求確切有效的方法治療急性期帶狀皰疹神經(jīng)痛合并爆發(fā)痛和觸誘發(fā)痛的患者是目前疼痛科醫(yī)師臨床關(guān)注的重點。

作為一種新型的神經(jīng)調(diào)控手段，脊髓電刺激術(shù)(spinal cord stimulation, SCS)的鎮(zhèn)痛理論是基于1965年由Melzak等提出的疼痛“閘門控制學(xué)說”，認(rèn)為非傷害感受性纖維，作為一種可被激活但不傳遞疼痛信號的神經(jīng)，能夠干涉來自疼痛纖維(Aβ和C纖維)的信號，在疼痛的信號到達大腦前被電脈沖信號阻斷，從而達到控制疼痛的目的[13]。國內(nèi)外數(shù)篇文獻報道；短時程脊髓電刺激術(shù)(temporary spinal cord stimulation, tSCS)能確實有效地治療急性帶狀皰疹神經(jīng)痛、改善患者生活質(zhì)量并預(yù)防PHN的發(fā)生[3-9,14-16]。但tSCS對于“敏化”的帶狀皰疹神經(jīng)痛——急性帶狀皰疹神經(jīng)痛合并爆發(fā)痛及觸誘發(fā)痛的療效如何？目前只有極少數(shù)文獻報道。2020年，蔡少康等[17]回顧性分析了使用tSCS治療的33例帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛合并爆發(fā)痛患者的臨床療效并隨訪3個月，提示tSCS對帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛合并爆發(fā)痛有較好的臨床鎮(zhèn)痛療效。這也與本研究結(jié)果相符，在本研究中術(shù)后6個月患者的總體疼痛、靜息痛、爆發(fā)痛、觸誘發(fā)痛的程度以及止痛藥物的使用情況都明顯下降，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，提示了tSCS的確對帶狀皰疹合并爆發(fā)痛及觸誘發(fā)痛具有良好的臨床療效。

帶狀皰疹的爆發(fā)痛，是不依賴刺激的爆發(fā)痛,可能由于中樞敏化導(dǎo)致痛閾降低，而使損傷的脊髓背角的傷害性被刺激無限放大的結(jié)果。而SCS治療通過將刺激電極置入椎管硬膜外間隙后部，持續(xù)性對脊髓背角、背根神經(jīng)進行電刺激，減少疼痛信號的傳導(dǎo)，從而降低神經(jīng)可塑性改變，遏制中樞神經(jīng)敏化[18-19]。在本研究中，患者術(shù)后3 d、7 d、14 d、3個月、6個月時的爆發(fā)痛的發(fā)生率分別86%(44/51)、27%(14/51)、8%(4/51)、6%(3/51)和6%(3/51)；同時觀察到術(shù)后3 d的爆發(fā)痛疼痛程度立刻有明顯的改善，術(shù)后7 d的爆發(fā)痛發(fā)生率有明顯的減少，術(shù)后14 d的爆發(fā)痛的次數(shù)和持續(xù)時間有明顯的緩解。提示tSCS可能通過抑制中樞敏化而減少爆發(fā)痛的發(fā)生，有著良好的即時鎮(zhèn)痛療效，具有較快、較好的臨床療效。

有研究證實，觸誘發(fā)痛是由脊髓背角的Aβ纖維上的受體受到非傷害性刺激誘發(fā)疼痛信號引起。而SCS不僅可以干擾疼痛纖維(Aβ和C纖維)的信號傳導(dǎo)，還可通過增加脊髓后角抑制性神經(jīng)遞質(zhì)y-氨基丁酸(y-aminobutyric acid, GABA)釋放,進而抑制觸覺性觸誘發(fā)痛[20]。另外，有研究提示觸誘發(fā)痛與外周敏化有關(guān)[21]，外周神經(jīng)損傷后DRG的Aβ神經(jīng)元產(chǎn)生的大量異位自發(fā)放電活動與觸誘發(fā)痛行為密切相關(guān)。在本次臨床研究中，術(shù)后3 d、7 d、14 d、3個月、6個月時的觸誘發(fā)痛的發(fā)生率分別92%(47/51)、88%(44/51)、78%(40/51)、74%(38/51)和74%(38/51)；術(shù)后14 d的觸摸痛發(fā)生率有明顯的減少，術(shù)后7 d的觸誘發(fā)痛的分級有明顯改善(P<0.05)，提示tSCS可能是通過減少外周神經(jīng)有害神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，抑制外周敏化的持續(xù)作用，達到治療觸誘發(fā)痛的目的[11]。進一步分析術(shù)后爆發(fā)痛和觸誘發(fā)痛發(fā)生率的最早改善時間點，發(fā)現(xiàn)tSCS對觸誘發(fā)痛的改善要遲于爆發(fā)痛的改善，提示置于背根神經(jīng)的tSCS對中樞敏化的改善作用可能早于外周。

目前急性帶狀皰疹性神經(jīng)痛對患者生活的影響已經(jīng)逐漸被人們所重視，主要體現(xiàn)在以下4個方面，即: 身體狀態(tài)、心理狀態(tài)、生活技能、社會交際。在身體狀態(tài)上患者會有疲勞、厭食、體質(zhì)量減輕、失眠表現(xiàn)。心理狀態(tài)上患者會出現(xiàn)焦慮、抑郁、情感障礙、恐懼的表現(xiàn)。且患者疼痛程度越強患者焦慮抑郁程度越高[22-24]。在本研究中，tSCS治療后3個月、6個月的PDI、PHQ-9、GAD-7評分明顯改善(P<0.05)，較好地改善了急性爆發(fā)性帶狀皰疹患者生活質(zhì)量和焦慮抑郁等狀態(tài)。但在團隊目前的臨床研究中，患者的睡眠情況(夜間睡眠時長、睡眠中醒來次數(shù))未有明顯改善，其原因考慮可能是因為老年患者睡眠障礙的發(fā)病率高、治療時間短等原因，未來還需要進一步研究。

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia, PHN)的發(fā)生風(fēng)險與多因素[25-26]有關(guān)，對于年齡>50歲、合并糖尿病、皮損面積>5%、急性期即存在劇烈疼痛(爆發(fā)痛)、初始治療時間<3 d的患者發(fā)生后遺痛的概率往往較高。而爆發(fā)痛和觸誘發(fā)痛往往就是神經(jīng)受損嚴(yán)重的表現(xiàn)形式之一，在臨床工作中，伴有爆發(fā)痛和觸誘發(fā)痛的帶狀皰疹神經(jīng)痛的治療難度較大,療效較差。有文獻提出，急性期帶狀皰疹并發(fā)劇烈疼痛時,帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的發(fā)生率為47.9%[27]。而在本研究中: 對于爆發(fā)性合并觸誘發(fā)痛的帶狀皰疹神經(jīng)痛經(jīng)脊髓電刺激的后遺痛發(fā)生率為33.33%，且總體有效率為62.75%，顯著高于非干預(yù)治療的急性期帶狀皰疹并發(fā)劇烈疼痛的后遺神經(jīng)痛的發(fā)生率，提示tSCS對爆發(fā)性合并觸誘發(fā)痛的急性期難治性帶狀皰疹神經(jīng)痛患者能降低帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的發(fā)病率。所以tSCS能降低PHN的發(fā)生率，不僅僅是因為其鎮(zhèn)痛作用，更可能是神經(jīng)修復(fù)作用。

本研究觀察到47.06%(24/51)電極移位，但皆可以通過程序的調(diào)整，達到刺激的重新覆蓋，不影響最終的治療效果。且并未發(fā)現(xiàn)其他感染、硬膜外血腫、脊髓損傷或神經(jīng)損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥。可見tSCS可安全有效治療帶狀皰疹。

總之，在本臨床研究中，短時程脊髓電刺激不僅能夠有效地緩解急性期難治性帶狀皰疹神經(jīng)痛的疼痛、特別是爆發(fā)痛和觸誘發(fā)痛，而且明顯地改善了患者的生活質(zhì)量和心理狀態(tài)，并未出現(xiàn)明顯的并發(fā)癥及不良反應(yīng)，具有較好的短期臨床療效及安全性，但本研究目前只是回顧性分析，缺乏有效對照組，并且臨床樣本較少，長期臨床療效及安全性，還需要未來進一步研究。