肖國(guó)民

(杭州師范大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310015)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是以記憶逐漸減退為特征，進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重影響?yīng)毩⑸钅芰Φ囊环N常見(jiàn)神經(jīng)退行性疾病。全球AD患者已超過(guò)4 700萬(wàn)，我國(guó)有950多萬(wàn)，60歲以上老年人AD發(fā)病率達(dá)到5.3%，且呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)之勢(shì)。AD是繼心腦血管疾病和惡性腫瘤之后，老年人致殘、致死的第三大頑疾。AD治療是世界醫(yī)學(xué)難題，至今尚無(wú)安全有效阻斷AD病程進(jìn)展的藥物。近年來(lái)大量研究發(fā)現(xiàn)，天然蝦青素(astaxanthin, AST)易通過(guò)血腦屏障，對(duì)AD等神經(jīng)退行性疾病具有抑制淀粉樣?肽(A?)聚集、抗氧化、抗神經(jīng)炎癥、抗凋亡等多效神經(jīng)保護(hù)作用，有潛在治療作用。本文就AST對(duì)AD的神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)制研究進(jìn)展作簡(jiǎn)要綜述。

1 蝦青素的化學(xué)與生物學(xué)特性

AST是一種廣泛存在于自然界的脂溶性類(lèi)胡蘿卜素色素，化學(xué)名稱為3,3’-二羥基-4,4’-二酮基-β-β’-胡蘿卜素，分子式為CHO(圖1)。天然AST由一些浮游植物、藻類(lèi)、細(xì)菌和真菌合成產(chǎn)生，蝦、蟹、魚(yú)以及鳥(niǎo)、雞、鴨等食用這些浮游植物和藻類(lèi)并將其儲(chǔ)存在體內(nèi)。雨生紅球藻是目前所知的自然界中AST含量最高的生物，是天然AST最佳來(lái)源之一。AST分子機(jī)構(gòu)獨(dú)特，含有共軛雙鍵、羥基、酮基，具有親脂、親水雙重屬性，其共軛雙鍵可以通過(guò)給電子作用，與自由基反應(yīng)終止自由基在機(jī)體內(nèi)與細(xì)胞和組織發(fā)生連鎖反應(yīng)，因此AST具有強(qiáng)力的抗氧化作用，其抗氧化能力是維生素E的550倍、β類(lèi)胡蘿卜素的10倍，并能阻止不飽和脂肪酸過(guò)氧化。人工合成AST與天然AST分子結(jié)構(gòu)上略有差別，抗氧化能力也明顯減弱。AST在油性溶劑中結(jié)合成酯化物易被機(jī)體吸收，生物利用度好，主要通過(guò)跨細(xì)胞膜擴(kuò)散作用轉(zhuǎn)移到小腸上皮細(xì)胞，由脂肪分子直接運(yùn)輸?shù)较鄳?yīng)的器官或組織發(fā)揮作用。未酯化的AST被結(jié)合到乳糜微粒中，并通過(guò)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟后與脂蛋白結(jié)合，再轉(zhuǎn)運(yùn)到相應(yīng)的靶器官。

圖1 天然蝦青素分子結(jié)構(gòu)

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，AST具有抗腫瘤、抗炎癥、增強(qiáng)免疫力、緩解運(yùn)動(dòng)疲勞、保護(hù)眼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)、預(yù)防心腦血管疾病等功效。1999年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)天然AST作為膳食補(bǔ)充劑應(yīng)用于藥品和化妝品中。多項(xiàng)毒性研究證實(shí)AST無(wú)致畸性、胚胎毒性、生殖毒性等急慢性毒副作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明AST的安全劑量可達(dá)80 mg/kg。國(guó)內(nèi)外人體臨床實(shí)驗(yàn)口服AST劑量多在4～40 mg/d范圍，在一定的劑量范圍內(nèi)呈現(xiàn)量效關(guān)系。

2 蝦青素對(duì)阿爾茨海默病神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)制

近年來(lái)大量研究證明AST可以透過(guò)血腦屏障，通過(guò)抑制A?聚集、抗氧化、抗炎癥、抗凋亡等多種機(jī)制對(duì)AD等中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用(圖2)。實(shí)驗(yàn)研究顯示，AST可以抑制A?誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞株細(xì)胞活力下降、細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生以及抑制細(xì)胞凋亡，同時(shí)能夠抑制A?引起的線粒體膜電位降低、細(xì)胞色素C釋放，并能降低炎癥因子的表達(dá)，從細(xì)胞水平顯示AST對(duì)AD有神經(jīng)保護(hù)作用。Fanaee-Danesh應(yīng)用體外原代豬腦毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞(pBCEC)和3xTg AD小鼠研究AST對(duì)A?加工、產(chǎn)生和轉(zhuǎn)移的影響，發(fā)現(xiàn)AST可下調(diào)A?生成的BACE1的轉(zhuǎn)錄和活性，增強(qiáng)A?的清除。近期文獻(xiàn)報(bào)道，AST可顯著逆轉(zhuǎn)A?42沉積、pTau形成、總谷胱甘肽(GSH)降低和小白蛋白(PV)陽(yáng)性神經(jīng)元缺陷等AD病理過(guò)程，改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物記憶障礙。Lakey-Beitia基于計(jì)算結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)分析和分子對(duì)接模擬發(fā)現(xiàn)，包括AST在內(nèi)的類(lèi)胡蘿卜素與A?之間通過(guò)氫鍵等特殊結(jié)構(gòu)相互作用，具有抗淀粉樣蛋白形成、抑制A?聚集的功能，在預(yù)防AD方面具有潛在作用。

圖2 蝦青素的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制[2]

中樞神經(jīng)系統(tǒng)是高耗氧組織，易受氧自由基等活性氧損傷，AST是強(qiáng)力的天然抗氧化劑，可以直接拮抗活性氧對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。AST還可以抑制A?誘導(dǎo)的氧自由基的產(chǎn)生，抑制鈣內(nèi)流。許多研究發(fā)現(xiàn)，AST抗氧化應(yīng)激損傷主要是通過(guò)激活Nrf 2/ARE信號(hào)路徑，促進(jìn)Nrf 2與Keap1的分解，啟動(dòng)Nrf 2核轉(zhuǎn)位，從而上調(diào)血紅素加氧酶-1等抗氧化酶的表達(dá)，減輕活性氧對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。AST還具有抗神經(jīng)炎癥作用，主要是通過(guò)阻止上游細(xì)胞因子巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(MIF)上調(diào)，拮抗N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受體以及阻斷NF-κB信號(hào)通路，因而抑制白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、IL-10、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及細(xì)胞間粘附分子1(ICAM1)等細(xì)胞因子的釋放。AST除了抗氧化應(yīng)激損傷以及抗炎癥反應(yīng)外，還具有通過(guò)阻止p-ERK/ERK、細(xì)胞色素C、Caspase3,9發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用。此外，AST通過(guò)減弱Caspase激活、線粒體功能障礙和調(diào)節(jié)Akt/GSK-3β信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)抑制谷氨酸誘導(dǎo)的興奮性細(xì)胞毒性。

設(shè)置參數(shù)取值范圍時(shí)需考慮3個(gè)方面：避免機(jī)械干涉、避免優(yōu)化過(guò)程出現(xiàn)畸形結(jié)構(gòu)、保持基座緊湊性。在實(shí)際應(yīng)用中，鉸鏈具有一定尺寸，為避免鉸鏈間發(fā)生干涉，連桿長(zhǎng)度應(yīng)具有下限。其中，l1的下限還需略微提高以預(yù)留位置用來(lái)添加限位銷(xiāo)。夾持器的最大開(kāi)口范圍G=110 mm。為保證夾持器在優(yōu)化過(guò)程中不出現(xiàn)畸形結(jié)構(gòu)，需分別對(duì)各連桿長(zhǎng)度設(shè)定上限及下限。角度β與基座尺寸大小正相關(guān)，為避免基座尺寸過(guò)大，應(yīng)給予上限限制。綜上分析并結(jié)合實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，夾持器各設(shè)計(jì)變量取值范圍如表4所示。

總之，AST神經(jīng)保護(hù)機(jī)制不完全明確，還需進(jìn)一步研究。近期報(bào)道一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，評(píng)估含有AST和芝麻素(sesamin)膳食補(bǔ)充劑對(duì)輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)患者認(rèn)知功能的影響，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，治療組的精神運(yùn)動(dòng)速度和處理速度有顯著改善，認(rèn)為每天補(bǔ)充AST和芝麻素可以改善與理解能力有關(guān)的認(rèn)知功能，并能快速準(zhǔn)確地執(zhí)行復(fù)雜的任務(wù)。

The patient underwent open right-sided partial nephrectomy.

3 蝦青素防治阿爾茨海默病的臨床應(yīng)用前景

綜上，AST具有如下優(yōu)勢(shì)：① AST通過(guò)抑制A?聚集、抗氧化、抑制神經(jīng)炎癥和細(xì)胞凋亡等多種AD病理機(jī)制，改善認(rèn)知功能，對(duì)AD有多效神經(jīng)保護(hù)作用；② 作為高級(jí)營(yíng)養(yǎng)保健品，AST安全性好；③ AST是脂溶性小分子化合物，易透過(guò)血腦屏障。因此，AST對(duì)AD具有多效神經(jīng)保護(hù)作用，在AD防治方面有著良好的臨床應(yīng)用前景。