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        骨骼肌生長發(fā)育調(diào)控基因MUSTN1 的研究進(jìn)展

        2022-11-06 17:46:17玉,張博,凌遙,商鵬,張健,張浩*
        中國畜牧雜志 2022年5期
        關(guān)鍵詞:骨骼肌骨骼軟骨

        付 玉,張 博,凌 遙,商 鵬,張 健,張 浩*

        (1.中國農(nóng)業(yè)大學(xué)畜禽育種國家工程實(shí)驗(yàn)室,高原畜禽遺傳資源研究中心,北京 100193;2.西藏農(nóng)牧學(xué)院動(dòng)物科學(xué)學(xué)院,西藏林芝 860000)

        骨骼肌系統(tǒng)包含不同類型的細(xì)胞,每種細(xì)胞又具有不同的基因表達(dá)模式,這些基因相互協(xié)調(diào)保證骨骼肌系統(tǒng)的正常發(fā)育。肌肉骨骼胚胎核蛋白1(Musculoskeletal Embryonic Nuclear Protein 1,MUSTN1)定位于細(xì)胞核,是2002 年在大鼠股骨骨折模型中發(fā)現(xiàn)的,也稱為Mustang,隨后在人、羊、小鼠、豬、雞、鴨、非洲爪蟾和斑馬魚等多個(gè)物種相繼被發(fā)現(xiàn)及鑒定。小鼠基因位于14 號染色體上,含有2 個(gè)內(nèi)含子和3 個(gè)外顯子。哺乳動(dòng)物基因編碼一個(gè)含有82個(gè)氨基酸的小核蛋白,而在鳥類(雞、鴨和珍珠鳥)中編碼78 個(gè)氨基酸序列。存在進(jìn)化保守的特征,鴨子與雞的氨基酸序列相似度高達(dá)94%,大鼠與小鼠、人類和奶牛的氨基酸序列同源性分別為93%、88%和85%?;蛟诠趋篮图∪庵懈弑磉_(dá),但其是否為骨骼肌系統(tǒng)中的特異性表達(dá)基因目前還存在爭議。是一個(gè)新的基因,關(guān)于該基因研究較少,已有研究主要集中在小鼠和禽類骨骼肌系統(tǒng)中的功能。本文總結(jié)了基因的啟動(dòng)子、組織表達(dá)以及在不同組織、疾病中的功能調(diào)控,為骨骼肌生長發(fā)育的調(diào)控機(jī)制研究提供參考。

        1 MUSTN1 基因的啟動(dòng)子

        基因的啟動(dòng)子區(qū)域含有轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)TATA box 和4 個(gè)AP-1 蛋白結(jié)合位點(diǎn),是骨骼肌發(fā)育的典型調(diào)節(jié)因子,在維持肌肉重量方面發(fā)揮重要作用,其轉(zhuǎn)錄活性降低可能導(dǎo)致肌肉重量減少,成為肌肉萎縮疾病的因素之一。家族中只有和這3 個(gè)成員能在成肌細(xì)胞增殖和分化過程中與啟動(dòng)子結(jié)合,調(diào)控其轉(zhuǎn)錄活性。Χu 等在鴨子基因的啟動(dòng)子區(qū)發(fā)現(xiàn)了包括和在內(nèi)的多個(gè)參與肌肉發(fā)育調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn),而且高表達(dá)的鴨子相對生長速度快,說明該基因在鴨肌肉發(fā)育中起作用。隨后在斑馬魚中發(fā)現(xiàn)了調(diào)控b 的2 個(gè)潛在的調(diào)控元件,因子結(jié)合位點(diǎn)對心肌中b 的表達(dá)起關(guān)鍵作用,而因子結(jié)合位點(diǎn)對骨骼肌中b 的表達(dá)起關(guān)鍵作用。由此可見,在多種物種中,啟動(dòng)子活性是保守的。

        2 MUSTN1 基因在骨骼肌中的表達(dá)與功能調(diào)控

        之前的研究認(rèn)為是哺乳動(dòng)物骨骼肌系統(tǒng)特有的,在其他生物尤其是非哺乳脊椎動(dòng)物中無法證明的存在,但后續(xù)一系列的研究發(fā)現(xiàn)在雞和鴨等也能檢測到表達(dá),其并非哺乳動(dòng)物所特有的。

        2.1基因與哺乳動(dòng)物骨骼肌發(fā)育基因與骨骼肌系統(tǒng)的作用研究多集中于哺乳動(dòng)物,目前通過多組學(xué)數(shù)據(jù)分析在鼠、豬、牛、羊等多種哺乳動(dòng)物中推測出基因?qū)∪獍l(fā)育具有一定的調(diào)控作用,部分?jǐn)?shù)據(jù)已得到驗(yàn)證。

        2.1.1 小鼠 利用啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)小鼠GFP 表達(dá)后發(fā)現(xiàn),在體節(jié)、背部、前肢和肋間隙發(fā)育中的骨骼肌群,以及所有激活的衛(wèi)星細(xì)胞和新生肌管中都有表達(dá),而且在肌肉損傷過程中呈先上升后下降的趨勢。這說明可以影響肌肉骨骼系統(tǒng)的發(fā)育,與肌融合以及骨骼肌的生長和修復(fù)有關(guān)。Liu 等研究發(fā)現(xiàn)主要表達(dá)于骨骼肌和肌腱中,RNA 干擾試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)表達(dá)沉默抑制成肌細(xì)胞分化和融合,表現(xiàn)為成肌細(xì)胞延伸性差、無法融合,不形成多核肌管且分化標(biāo)志因子()和融合標(biāo)志因子()表達(dá)顯著下調(diào),但不影響增殖。

        2.1.2 豬 Han 等首次克隆了豬基因,其位于豬13 號染色體上,該基因廣泛表達(dá)于心臟、肝臟、脾臟、腎臟、胃和骨骼肌等組織中,并在骨骼肌中高表達(dá);此外,豬基因3'端的核苷酸變異位點(diǎn)(265C>T)與腿臀比例、腿臀骨肉率、肉色以及平均日增重顯著關(guān)聯(lián)。豬在運(yùn)送到屠宰場途中進(jìn)行不習(xí)慣的體力活動(dòng),或在實(shí)驗(yàn)用跑步機(jī)上強(qiáng)迫運(yùn)動(dòng),會(huì)造成肌肉纖維損傷,并對肉質(zhì)產(chǎn)生負(fù)面影響,在急性運(yùn)動(dòng)后的損傷豬骨骼肌中的表達(dá)量高于對照組,且高表達(dá)于分化的骨骼肌細(xì)胞中。

        2.1.3 羊 美臀羊表現(xiàn)為出生后四肢、腰部及骨盆骨骼肌肥大,而基因是產(chǎn)生美臀突變的差異上調(diào)基因之一。綿羊基因在不同發(fā)育時(shí)期的背最長肌和股二頭肌中均有表達(dá),盡管目前有關(guān)基因在不同物種的表達(dá)模式研究不盡相同,但都指出其表達(dá)量的高低可能與骨骼和肌肉的生長速度快慢相關(guān)。

        2.1.4 牛與驢 Ma 等基于牦牛不同發(fā)育時(shí)期背最長肌全基因組甲基化結(jié)果,篩選出差異表達(dá)基因。李世鵬在不同月齡驢的肌肉轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中篩選到靶基因?yàn)榈膌ncRNA。通過以上各組學(xué)數(shù)據(jù)分析推測,可能參與牛與驢的骨骼肌發(fā)育調(diào)控。

        2.2基因與禽類動(dòng)物骨骼肌發(fā)育 隨后在雞、鴨等不同物種中的一系列實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了與骨骼肌系統(tǒng)發(fā)育之間的密切聯(lián)系。Li 等通過對黃羽肉雞胸肌基因表達(dá)譜測定篩選到差異表達(dá)基因。劉娜娜等在賽鴿和觀賞鴿胸肌轉(zhuǎn)錄組中也篩選到表達(dá)上調(diào)的基因,說明該基因可能通過參與肌肉發(fā)育來影響飛行性能。

        肉雞的肌纖維細(xì)胞數(shù)量和肌纖維尺寸大于蛋雞,肉雞骨骼肌中基因的表達(dá)量也高于蛋雞,說明基因與肌纖維的增長相關(guān)。此外,Li 等在雞基因上發(fā)現(xiàn)2 個(gè)核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)2120T>C 和g.2160A>G,其中g(shù).2160A>G 與肌纖維直徑和胸肌重量顯著相關(guān)。在二郎山山地雞中,基因在心臟、胸肌和骨骼肌中表達(dá)較高,雖在其他組織中也有分布,但表達(dá)量低,且在胸肌和腿肌中基因表達(dá)量與MyoD 正相關(guān),說明基因可能在雞骨骼肌發(fā)育中起關(guān)鍵作用。Wang 等在鴨上也得到一致的結(jié)果,即可能在正向調(diào)控鴨肌肉生長發(fā)育中起關(guān)鍵作用。

        此外,Kostek 等研究發(fā)現(xiàn),在運(yùn)動(dòng)損傷24 h 后的男性骨骼肌中表達(dá)量顯著高于運(yùn)動(dòng)前的對照組,說明運(yùn)動(dòng)能增加肌肉中表達(dá),其可能與骨骼肌損傷修復(fù)相關(guān)。在肌肉發(fā)育早期,能通過激活PI3K/AKT 來上調(diào)表達(dá),進(jìn)而正調(diào)控和表達(dá)。或許將成為肌肉和骨骼系統(tǒng)所有主要細(xì)胞中不可或缺的關(guān)鍵早期調(diào)節(jié)蛋白,可能是一種重要的泛骨骼肌調(diào)控基因。

        3 MUSTN1 基因?qū)趋腊l(fā)育的調(diào)控

        除了在骨骼肌發(fā)育過程中發(fā)揮作用,可能在成年骨骼組織的損傷修復(fù)和再生過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。最初發(fā)現(xiàn)是因?yàn)槠湓诠窃偕缙陔A段顯著上調(diào),表達(dá)于發(fā)育中的四肢和尾部的間充質(zhì)細(xì)胞以及骨折骨痂中,特別是分化的骨膜成骨細(xì)胞、增殖的軟骨細(xì)胞和骨折骨痂中活躍的成骨細(xì)胞,而且在包括關(guān)節(jié)炎、杜氏肌營養(yǎng)不良癥等各種肌肉骨骼病理中也檢測到該基因的表達(dá)。此外,在膝關(guān)節(jié)軟骨淺層、椎間盤和四肢發(fā)育過程中也檢測到表達(dá)?;蛟诠窃偕脑缙陔A段高表達(dá),隨著愈傷組織成熟其表達(dá)量急劇下降,揭示該基因在哺乳動(dòng)物骨骼系統(tǒng)的早期發(fā)育和再生中發(fā)揮重要作用。隨后Gersch等通過體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步確定了在軟骨分化中的功能,體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)下調(diào)抑制軟骨增殖和分化,但超表達(dá)則對軟骨細(xì)胞增殖和分化無影響,說明是軟骨細(xì)胞增殖和分化所必需的基因。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)是在非洲爪蟾的顱面和背軸組織中抑制,發(fā)現(xiàn)其表現(xiàn)為小眼或者無眼、體軸縮短和尾巴扭結(jié),而且頭顱中軟骨形成標(biāo)記基因mRNA 表達(dá)也減少,導(dǎo)致包括角舌骨和咽弓在內(nèi)的頭部分化的軟骨結(jié)構(gòu)缺失。此外,脈沖和連續(xù)超聲處理能提高大鼠關(guān)節(jié)軟骨中和表達(dá)量,促進(jìn)軟骨形成。

        4 MUSTN1 基因的其他功能

        Camarata 等研究發(fā)現(xiàn)在斑馬魚的纖毛功能中也可能發(fā)揮作用,其在腦顱、耳膜和腸道中均有表達(dá),抑制表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)纖毛缺陷。曹俊婷在16 周齡黑色和白色皮膚的略陽雞皮膚和肌肉轉(zhuǎn)錄組差異基因中都篩選到,該基因在黑皮膚雞中的皮膚組織表達(dá)高于肌肉組織,而在白皮膚雞中則肌肉組織的表達(dá)更高,在黑皮膚個(gè)體中的表達(dá)極顯著上調(diào),說明基因可能不僅與肌肉發(fā)育有關(guān),還與膚色性狀密切相關(guān)。最新研究利用癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)分析舌癌與早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因表達(dá)譜,結(jié)果顯示共篩選到225 個(gè)差異表達(dá)基因,且在分別含有早期和晚期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癥狀的舌癌患者中均檢測到了差異表達(dá)基因。Codreanu 等通過質(zhì)譜和免疫組化實(shí)驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn),在肺癌早、晚期患者中表達(dá)也存在差異,肺癌患者中該基因的表達(dá)水平要高于正常人,揭示了該基因可能還與腫瘤發(fā)育相關(guān)。

        5 小 結(jié)

        綜上,基因與肌肉融合、骨骼肌生長和修復(fù)均有關(guān),參與多種生物學(xué)過程,尤其對肌肉與骨骼的發(fā)育與再生有著重要的調(diào)控作用。豬作為重要的經(jīng)濟(jì)動(dòng)物和肌肉發(fā)育研究模型,對于豬的研究的還有很多欠缺,在不同生長速度豬中的時(shí)空表達(dá)以及豬基因的確切作用尚不完全清楚。未來可以考慮利用基因編輯技術(shù)對基因進(jìn)行編輯,以深入解析其對肌肉發(fā)育的調(diào)控機(jī)制,促進(jìn)肌肉發(fā)育研究,加快豬育種進(jìn)程。

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