朱海彬，初 中，岑 曦

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)為糖尿病常見慢性微血管并發(fā)癥，現(xiàn)已成為終末期腎病首要因素，同時也是2型糖尿病病人主要死亡原因[1-3]。目前，臨床治療DN尚無特效療法，通常采取對癥治療、低蛋白膳食、合理運動、抗凝、抗氧化及應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體拮抗劑與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等治療，雖可取得一定效果，但無法令人滿意[4-5]。中醫(yī)中藥在治療DN方面具有悠久歷史，中醫(yī)認(rèn)為DN屬“消渴”范疇，由糖尿病發(fā)展而來，久病及腎，久病多虛、多瘀，脾腎氣虛、痰瘀交阻為其基本病機，特點為本虛標(biāo)實[6]?；诖?，本研究對DN病人首次予以經(jīng)驗方劑生脈地黃湯以滋陰補氣、養(yǎng)腎固中、化瘀清痰，配合中藥保留灌腸療法以通腹瀉濁祛濕，分析其對病人腎血管內(nèi)皮功能及血清基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factorβ1，TGF-β1)水平的影響。現(xiàn)將結(jié)果作一報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，選取2018年1月至2020年1月我院100例DN病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行版)》中DN相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)糖尿病臨床分期Ⅲ～Ⅳ期；(3)病人或其家屬知情同意本研究，并自愿簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心、肝、肺等重要臟器功能障礙；(2)納入研究前1個月內(nèi)患糖尿病酮癥酸中毒、泌尿系統(tǒng)感染；(3)納入研究前1個月內(nèi)接受其他中藥治療；(4)妊娠期、哺乳期女性；(5)合并神經(jīng)功能疾病或認(rèn)知功能障礙。應(yīng)用簡單隨機化分為3組，觀察組34例，對照A、B組均33例。3組性別、年齡、糖尿病病程、DN腎病病程、臨床分期資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)，具有可比性。

表1 3組臨床資料對比

1.2 方法

1.2.1 治療方法 3組均予以常規(guī)治療，(1)日常生活干預(yù)，健康行為宣教，無糖、低脂、低鹽飲食，并限制蛋白質(zhì)攝入，適當(dāng)運動；(2)控制血糖，予以二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023370)治療，初始劑量為0.25 g，3次/天，根據(jù)血糖水平可適當(dāng)增加用量至2 g/d；(3)控制血壓，予以厄貝沙坦片(海正輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000516)治療，150 mg/d；(4)控制血脂，予以阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20070060)治療，10 mg/d。于此基礎(chǔ)上，對照A組予以生脈地黃湯加減治療，組方：太子參30 g、熟地24 g、山藥24 g、丹參24 g、山萸肉15 g、沙苑子15 g、云苓15 g、菟絲子15 g、麥冬15 g、桃仁12 g、牡丹皮12 g、五味子10 g，水腫重者加澤瀉15 g、車前子12 g；出汗多者加生黃芪60 g、當(dāng)歸10 g；肢體寒冷者加肉桂10 g、洋火葉10 g，以上藥物每天1劑，以水煎煮，取汁300 mL，分早晚兩次服用，3個月為1療程。對照B組予以中藥保留灌腸療法治療，灌腸方：茜草30 g、龍骨30 g、蒲公英30 g、牡蠣30 g、大黃15 g，每次200 mL，保留30～60 min，1次/天，2周為1個療程，休息1～2 d，連續(xù)治療6個療程。觀察組予以生脈地黃湯加減聯(lián)合中藥保留灌腸療法治療，生脈地黃湯加減、中藥保留灌腸療法用法、用量、療程均同對照A、B組。

1.2.2 檢測方法 3組病人均于空腹?fàn)顟B(tài)下、餐后2 h抽取靜脈血標(biāo)本，采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2hPG)，免疫透視比濁法測定糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、尿白蛋白水平，苦味酸法測定血清肌酐(serum creatinine，SCr)水平，酶聯(lián)免疫吸附法測定血清尿素氮(urea nitrogen，BUN)、TIMP-1、TGF-β1、內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)、可溶性細胞間黏附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1)水平，24 h尿蛋白排泄率(urinary protein excretion rate，UAER)=尿白蛋白濃度×24 h尿液總量/60 min×24 h，試劑盒均購自北京晶美生物工程有限公司，操作嚴(yán)格遵循試劑盒說明書進行。同時采用彩色超聲(美國GE公司，LOGIQ-500型)及7.0線陣探頭探測4 cm，同步記錄心電圖，每次分別記錄3個心動周期取其平均值。受試者測試前休息15 min，測定基礎(chǔ)值(D0)后進行反應(yīng)性充血試驗，測量肱動脈內(nèi)徑(D1)。動脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性舒張功能(flow-mediated dilation，F(xiàn)MD)變化以百分比表示，F(xiàn)MD=(D1-D0)/D0×100%，當(dāng)FMD<10%時判定內(nèi)皮損害。

1.3 觀察指標(biāo) (1)臨床療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)為，臨床控制：24 h尿蛋白定量正常，或尿常規(guī)檢查蛋白轉(zhuǎn)陰；尿沉渣紅細胞計數(shù)正常，或尿常規(guī)檢查紅細胞素正常；腎功能正常；顯效：24 h尿蛋白減少>60%，或尿常規(guī)檢查蛋白減少2個“+”；尿沉渣紅細胞數(shù)減少>40%，尿常規(guī)檢查紅細胞減少2個“+”；腎功能基本正常；有效：24 h尿蛋白減少<60%，或尿常規(guī)檢查蛋白減少1個“+”；尿沉渣紅細胞數(shù)減少<40%，尿常規(guī)檢查紅細胞減少1個“+”；腎功能有所改善；無效：未達到上述標(biāo)準(zhǔn)。顯效、臨床控制、有效并入總有效[8]。(2)中醫(yī)證候積分。參考《糖尿病腎臟疾病中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》將病人惡心嘔吐、頭暈、遍身水腫、舌質(zhì)黯淡、小便不利、苔白厚膩、脈沉弦等7項內(nèi)容，以4級評分法評估，每項0～3分，分值越高，癥狀越嚴(yán)重[9]。(3)治療前、治療1、3個月后FBG、2 hPG、HbA1c水平。(4)治療前、治療1、3個月后BUN、UAER、SCr水平。(5)治療前、治療1、3個月后ET-1、sICAM-1、FMD水平。(6)治療前、治療1、3個月后血清TIMP-1、TGF-β1水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用t檢驗、方差分析和χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組治療總有效率高于對照A、B組(P<0.05)，對照A、B組治療總有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

表2 3組臨床療效對比[n；百分率(%)]

2.2 中醫(yī)證候 治療前，3組中醫(yī)證候積分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療1、3個月后，觀察組中醫(yī)證候積分低于對照A、B組(P<0.01)，對照A、B組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表3)。

表3 3組中醫(yī)證候積分對比分)

2.3 血糖水平 3組治療前FBG、2 hPG、HbA1c水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療1、3個月后，F(xiàn)BG、2 hPG、HbA1c水平:觀察組<對照A組<對照B組(P<0.05)(見表4)。

表4 3組血糖水平比較

2.4 腎功能指標(biāo) 3組治療前BUN、UAER、SCr水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療1、3個月后，觀察組BUN、UAER、SCr水平均低于對照A、B組(P<0.05)，對照A組BUN、UAER、SCr水平低于對照B組(P<0.05)(見表5)。

表5 3組腎功能指標(biāo)水平對比

2.5 腎血管內(nèi)皮功能指標(biāo) 治療前3組ET-1、sICAM-1、FMD水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療1、3個月后，觀察組ET-1、sICAM-1、FMD水平低于對照A、B組(P<0.05)，對照A組ET-1、sICAM-1、FMD水平低于對照B組(P<0.05)(見表6)。

表6 3組腎血管內(nèi)皮功能指標(biāo)對比

2.6 血清TIMP-1、TGF-β1水平 治療前3組血清TIMP-1、TGF-β1水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療1、3個月后，觀察組血清TIMP-1、TGF-β1水平低于對照A、B組(P<0.05)，對照A組血清TIMP-1、TGF-β1水平低于對照B組(P<0.05)(見表7)。

表7 3組血清TIMP-1、TGF-β1水平對比

3 討論

DN作為糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床主要表現(xiàn)為腎損傷、尿蛋白，病人多伴有水腫、高血壓等表現(xiàn)，嚴(yán)重者可致使病人死亡[10-11]。以往，臨床治療DN多以西醫(yī)為主，但效果并不理想，臨床應(yīng)用具有一定局限性[12]。隨著中醫(yī)藥在臨床上的廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療DN具有獨特療效及優(yōu)勢，應(yīng)用前景良好。

中醫(yī)認(rèn)為DN屬中醫(yī)學(xué)消渴范疇，原發(fā)病為糖尿病，貪食甘美、飲食不節(jié)、勞倦內(nèi)傷為其直接因素，病變涉及肺、脾、腎三臟。消渴之初，呈肺燥胃熱之上中二消，久病及腎，腎失封藏，精微下泄，而逐漸演變成為本病，治療應(yīng)以滋陰補氣、養(yǎng)腎固中、化瘀清痰等為主。基于此，本研究對DN病人予以生脈地黃湯加減聯(lián)合中藥保留灌腸療法治療，結(jié)果顯示觀察組治療1、3個月后中醫(yī)證候積分、血糖指標(biāo)(FBG、2hPG、HbA1c)、腎功能指標(biāo)(BUN、UAER、SCr)均低于對照A、B組，治療總有效率高于對照A、B組(P<0.05)，提示生脈地黃湯加減聯(lián)合中藥保留灌腸療法治療DN病人，可顯著減輕病人癥狀、體征，降低血糖，改善腎功能，進一步提高治療效果。生脈地黃湯方中太子參、熟地為君藥，山萸肉、丹參為臣藥，麥冬、五味子、牡丹皮、桃仁、山藥等為佐藥，沙苑子、菟絲子為使藥，其中太子參、五味子、麥冬具有益氣養(yǎng)陰之功效；山萸肉、熟地、丹皮等可補腎潤燥；丹參、桃仁具有活血化瘀之功效；菟絲子、沙苑子、五味子具有補腎固精之功效。現(xiàn)代藥理學(xué)證實，太子參性平味苦，主治消渴癥、盜汗等，可增強人體免疫功能，具有改善心功能，增加糖耐量，平穩(wěn)血糖之功效；熟地具有降壓、抗炎、降血糖、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫等多種功效；山藥可調(diào)節(jié)機體免疫功能、降血糖、延緩衰老，提高機體耐氧能力[13-14]。此外，脾失健運，致使?jié)駶醿?nèi)停化生痰而貯于肺、百脈，脈道受阻，瘀血傷及腎絡(luò)，陰陽氣血俱損，致精微失固，故需通腹瀉濁以驅(qū)邪，避免病理產(chǎn)物進一步損傷脾腎。作為一種傳統(tǒng)的中藥腸道透析法，中藥保留灌腸療法通過腸道給藥途徑，刺激腸道蠕動，增加病人排便次數(shù)及量，加速腸道代謝產(chǎn)物排出，從而達到胃腸道透析的目的[15]。本研究所用灌腸方中大黃最初記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，所云“下瘀血，血閉寒熱，破癥瘕積聚，留飲宿食，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，調(diào)中化食，安和五臟”。蒲公英清熱解毒、消腫散結(jié)，利濕通淋。牡蠣具有吸附作用，可吸附有害物質(zhì)BUN、SCr等，促使其隨糞便排出，具有降BUN、SCr作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實，大黃、蒲公英、牡蠣等中藥進行保留灌腸可直接刺激腸黏膜，清除代謝廢物，增加機體抗菌能力，同時還可抑制腸道菌群生長及腸內(nèi)蛋白質(zhì)分解，發(fā)揮保護腎臟功能，延緩DN進展[16]。

TGF-β1作為目前公認(rèn)的主要致纖維化因子，多分布于腎臟，通過自分泌與旁分泌，致使腎小球細胞肥大、腎小管上皮細胞向集成纖維細胞轉(zhuǎn)分化，促進腎臟損傷，參與腎小管間質(zhì)纖維化全過程。糖尿病病人血清中TGF-β1出現(xiàn)增高，提示糖尿病病人已出現(xiàn)腎臟病變，有效阻斷、抑制TGF-β1分泌或過度表達，可降低DN病人蛋白尿，從而達到有效治療目的[17]。TIMP-1主要由腎小管上皮細胞、腎小球系膜細胞、巨噬細胞等合成、分泌，反映了腎基底膜膠原代謝情況，隨著膠原合成的增加及降解的減少，血清TIMP-1會出現(xiàn)相應(yīng)升高，從而促進腎小球硬化形成。研究[18-19]表明，DN病人血清TIMP-1水平隨白蛋白增加而逐漸升高，提示血清TIMP-1水平變化可在一定程度上反映DN發(fā)生及病損程度。本研究中治療1、3個月后，觀察組血清TIMP-1、TGF-β1水平低于對照A、B組(P<0.05)，提示生脈地黃湯加減聯(lián)合中藥保留灌腸療法治療DN病人，可明顯降低病人血清TIMP-1、TGF-β1水平，分析原因，可能與生脈地黃湯、中藥保留灌腸可保護腎臟功能，延緩DN進展有關(guān)。此外，sICAM-1水平可直接反映內(nèi)皮細胞表面ICAM-1表達量，從而反映炎癥程度，而內(nèi)皮細胞損傷是ET-1水平升高的重要機制之一，血液中ET-1水平升高可反映出血管內(nèi)皮損傷或功能失調(diào)[20-21]，本研究中治療1、3個月后，觀察組ET-1、sICAM-1、FMD水平均低于對照A、B組，提示對DN病人予以生脈地黃湯加減聯(lián)合中藥保留灌腸療法治療，可顯著改善病人腎血管內(nèi)皮功能。分析原因，可能是由于生脈地黃湯中太子參、熟地、山藥等均具有調(diào)節(jié)免疫，抗炎作用，而中藥保留灌腸療法中大黃、蒲公英均具有顯著抗炎作用。

綜上所述，生脈地黃湯加減聯(lián)合中藥保留灌腸療法治療DN病人，可顯著減輕病人癥狀、體征，降低血糖，改善腎功能及腎血管內(nèi)皮功能，降低血清TIMP-1、TGF-β1水平，進一步提高治療效果。但本研究樣本量較小，且未進行長期隨訪研究，還需臨床多中心、多渠道取樣，做進一步證實。