王從過，唐珊珊，馬晶晶，李金平，李小雄，黃 潔，孫廣鑫，屈洪黨，周華東,3

腦卒中目前是全球老年人群主要的死亡和致殘?jiān)颍蛎磕晷略霾±^1 300萬例，在我國，缺血性腦卒中發(fā)病率持續(xù)上升，而出血性卒中發(fā)病率呈緩慢下降趨勢[1-3]。阿司匹林等抗血小板藥物作為心腦血管疾病二級(jí)預(yù)防的基石，已被證實(shí)在降低心腦血管事件的早期風(fēng)險(xiǎn)中具有重要作用[4-5]。而從21世紀(jì)初，在國內(nèi)外患有高血壓、糖尿病和血脂異常等血管危險(xiǎn)因素的50歲以上的中老年人，已經(jīng)開始服用阿司匹林用來預(yù)防缺血性卒中，對缺血性心腦血管疾病的發(fā)生起到了有效的防治作用。但是，值得注意的是，一些中老年人服用阿司匹林長達(dá)5年或10年以上，但仍有部分人群出現(xiàn)復(fù)發(fā)性卒中。長期服用阿司匹林還有預(yù)防腦卒中的作用嗎？因?yàn)榘⑺酒チ执嬖诘挚棺饔?，所以長期服用阿司匹林對腦卒中的預(yù)防作用可能極小，而阿司匹林的不良反應(yīng)較為突出，如消化道出血、腦出血等。這些問題雖然國內(nèi)外已有一些研究，但隨訪時(shí)間都較短，3年以上的隨訪研究很少，沒有強(qiáng)有力的證據(jù)證明阿司匹林的利弊作用[6-7]。所以需要探討5年以上長期服用阿司匹林對腦卒中的防治作用，阿司匹林的不良反應(yīng)是否增加了老年人的死亡率和胃腸道出血等問題。本研究通過前瞻性臨床研究探討長期服用阿司匹林預(yù)防缺血性腦卒中的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)收集2015年1月至2016年5月在重慶市陸軍特色醫(yī)學(xué)中心體檢就診的老年人。根據(jù)阿司匹林的服用情況進(jìn)行分組，其中阿司匹林組被定義為根據(jù)處方記錄入組時(shí)服用阿司匹林(100 mg/d，片劑，Bayer S.p.A)者，非阿司匹林組被定義為入組后觀察期間未服用阿司匹林者。本研究納入研究對象從入組日期起確定為隨訪開始日期，隨訪時(shí)間為5年，隨訪結(jié)束時(shí)間為2021年5月31日。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲；(2)服用阿司匹林組不限制過去是否有阿司匹林的服藥史；(3)未服用阿司匹林組在過去6個(gè)月及以上無阿司匹林的服藥史。本研究中觀察的主要結(jié)果為缺血性腦卒中的發(fā)生，包括急性腦梗死和短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)；觀察的次要結(jié)果為心絞痛、急性心肌梗死、心血管死亡和全因死亡。安全性分析，包括胃腸道出血、顱內(nèi)出血和其他部位的出血。缺血性腦卒中的診斷需要影像學(xué)表現(xiàn)以及卒中的臨床癥狀與體征，NIHSS評分≥2分；NIHSS評分范圍為0(無癥狀)～42(最嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損)分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)服用除阿司匹林以外的抗血小板藥物；(2)有心肌梗死病史、腦卒中病史或嚴(yán)重心力衰竭病史；(3)既往有出血史、凝血功能障礙、消化性出血史或嚴(yán)重肝、腎及呼吸系統(tǒng)疾病；(4)任何系統(tǒng)惡性腫瘤；(5)患有精神疾病、耳聾、盲人、癡呆等不能配合調(diào)查者。本研究獲得大坪醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有受試者均提供知情同意書。

1.2 方法 設(shè)立本項(xiàng)研究數(shù)據(jù)庫，收集信息包括性別、年齡、吸煙、飲酒、伴隨疾病、發(fā)病30 d的NIHSS評分、發(fā)病90 d的改良RanKin量表(mRS)評分。對觀察對象進(jìn)行面對面或電話隨訪，因病情嚴(yán)重性、語言障礙而無法回應(yīng)者，對知情的代理人(如家庭成員或護(hù)理人員)進(jìn)行隨訪。隨訪包括阿司匹林服用情況、缺血性心血管事件、心血管死亡及全因死亡、任何出血事件。每年服用阿司匹林時(shí)間≥6個(gè)月入組。吸煙被劃分為三類：過去吸煙者(停止吸煙至少6個(gè)月)、現(xiàn)在吸煙者和從不吸煙者。飲酒者劃分為4個(gè)類型:每日飲酒者、每周飲酒者、每月飲酒者和偶爾飲酒者；教育水平分為3類：高(大學(xué)及以上)、中(初中和高中)、低(小學(xué)及以下)。城鄉(xiāng)定義為在城鎮(zhèn)級(jí)別及以上或農(nóng)村生活時(shí)間≥6個(gè)月；體質(zhì)量指數(shù)以體質(zhì)量(kg)除以身高平方(m2)計(jì)算。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)、Mann-WhitneyU檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)，使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算危險(xiǎn)比(HR)和95%置信區(qū)間(95%CI)。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較 入組時(shí)納入2 381人，隨訪丟失263人，其中87人拒絕進(jìn)一步參與，176人搬離原住所，隨訪結(jié)束時(shí)共2 118人被納入基線分析，其中阿司匹林組共1 015人，非阿司匹林組共1 103人，平均年齡71.7歲，男1 083人(51.1%)，女1 035人(49.2%)。在2 118名研究對象中，5年隨訪結(jié)束時(shí)，阿司匹林組381人、非阿司匹林組491人發(fā)生缺血性腦卒中。在血管危險(xiǎn)因素中，血脂異常(39.8%)、高血壓(31.2%)和2型糖尿病(27.8%)是最常見的疾病。在基線特征方面，阿司匹林組與非阿司匹林組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 阿司匹林組與非阿司匹林組的基線特征[n；百分率(%)]

2.2 阿司匹林組與非阿司匹林組的主要及次要結(jié)果 阿司匹林組381人、非阿司匹林組491人發(fā)生了缺血性腦卒中，主要結(jié)果急性腦梗死和TIA在阿司匹林組與非阿司匹林組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(急性腦梗死：調(diào)整后HR=0.879，95%CI：0.763～0.977，P<0.05； TIA：調(diào)整后HR=0.862，95%CI：0.781～0.958，P<0.05)。次要結(jié)果中，心絞痛(調(diào)整后HR=0.924，95%CI，0.786～0.992，P<0.05)、心肌梗死(調(diào)整后HR=0.728，95%CI：0.612～0.969，P<0.05)在2組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；心血管死亡(調(diào)整后HR=0.976，95%CI：0.718～1.474，P>0.05)、全因死亡(調(diào)整后HR=1.043，95%CI:0.806～1.346，P>0.05)在2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在服用阿司匹林組與未服用阿司匹林組間比較，30 d NIHSS評分、90 d mRS評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

表2 阿司匹林組與非阿司匹林組的主要及次要結(jié)果

2.3 根據(jù)阿司匹林使用時(shí)間進(jìn)行缺血性腦卒中事件亞組分析 在阿司匹林組與非阿司匹林組中，進(jìn)一步分析了阿司匹林服用時(shí)間與缺血性卒中發(fā)生的關(guān)系。阿司匹林組中服用阿司匹林<13個(gè)月、13～24個(gè)月、25～36個(gè)月和37～48個(gè)月者比非阿司匹林組發(fā)生缺血性腦卒中的例數(shù)顯著降低(P<0.05～P<0.01)，而服用阿司匹林49～60個(gè)月者與非阿司匹林組發(fā)生例數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表3)。

表3 根據(jù)阿司匹林使用時(shí)間進(jìn)行缺血性腦卒中事件亞組分析

2.4 安全性分析 阿司匹林組與非阿司匹林組比較，顱內(nèi)出血、其他部位出血和胃腸道腫瘤發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但2組在胃腸道出血(4.2% VS 2.4%)和胃腸道不良反應(yīng)(16.1% VS 8.3%)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表4)。

表4 阿司匹林組與非阿司匹林組安全性結(jié)果分析

3 討論

阿司匹林目前是抗血小板治療中研究和臨床應(yīng)用最為廣泛的抗血小板藥物[6]，從眾多國際著名研究中可以看出阿司匹林在心腦血管疾病防治中的重要作用。2019年公布的美國心血管病一級(jí)預(yù)防指南指出，僅推薦以小劑量(75～100 mg/d)用于心血管風(fēng)險(xiǎn)較高且出血風(fēng)險(xiǎn)較低的40～70歲成年人。但值得注意的是，阿司匹林等抗血小板藥物在國內(nèi)外均存在著被廣泛應(yīng)用甚至濫用的問題。在美國，大約有2 900萬≥40歲的成年人，沒有心血管疾病的癥狀，通過每天服用阿司匹林作為預(yù)防措施，其中超過660萬成年人在沒有醫(yī)生的建議下服用阿司匹林[7]。在中國，近20年來，阿司匹林也被廣泛應(yīng)用于缺血性心腦血管疾病的預(yù)防，而中國也存在≥50歲沒有心血管疾病癥狀的成年人每天服用阿司匹林的現(xiàn)象。短時(shí)間應(yīng)用阿司匹林在防治腦卒中方面的作用是可以肯定的，但最需要探討的是長期服用阿司匹林對缺血性腦卒中的有效性和安全性。

2014年，日本初級(jí)預(yù)防項(xiàng)目(JPPP)是一個(gè)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)、平行組實(shí)驗(yàn)，共納入14 464例年齡60歲以上伴有血管危險(xiǎn)因素的病人，平均隨訪5.02年。結(jié)果顯示，與未服用阿司匹林相比，每日口服低劑量阿司匹林并沒有顯著降低60歲以上患有動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素人群非致命性腦卒中、心肌梗死、心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。但是降低了非致死性心肌梗死和TIA的發(fā)生率，同時(shí)顯著增加了出血風(fēng)險(xiǎn)[8]。2017年，日本的一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理對照的關(guān)于糖尿病病人阿司匹林一級(jí)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化(JPAD)實(shí)驗(yàn)，對納入的2 539例無心血管疾病的2型糖尿病病人進(jìn)行了長達(dá)10年的隨訪，結(jié)果顯示低劑量阿司匹林(每天81 mg或100 mg)不影響心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);在調(diào)整了年齡、性別、血糖控制、腎功能、吸煙狀況、高血壓和血脂異常多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型后結(jié)果相似，并且增加了2型糖尿病病人消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)[9]。因?yàn)樘悄虿〔∪耸切难苁录母呶Ｈ巳海蛣┝堪⑺酒チ种委熆赡茉陬A(yù)防糖尿病病人和非糖尿病病人心血管事件方面有不同的效果。這可能與糖尿病病人的血小板功能障礙[10]、血小板周轉(zhuǎn)增加或阿司匹林抵抗降低了阿司匹林的療效有關(guān)，但確切的機(jī)制目前尚不清楚[11]。增加阿司匹林劑量或每日2次低劑量阿司匹林治療可能是阿司匹林預(yù)防糖尿病病人心血管疾病的治療選擇，但由于缺乏評估此類策略的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，這些阿司匹林治療方案的臨床意義仍不確定[12]。然而，2018年在一項(xiàng)糖尿病病人中探討心血管事件發(fā)生的研究中，共納入15 480例參與者包括糖尿病和非糖尿病，平均隨訪7.4年，探討阿司匹林預(yù)防腦卒中發(fā)生的作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林組的嚴(yán)重血管事件發(fā)生率明顯低于安慰劑組；相比之下，阿司匹林組有4.1%發(fā)生了嚴(yán)重出血事件，而安慰劑組有3.2%發(fā)生了嚴(yán)重出血事件，大部分出血是胃腸道出血和其他出血。出血的危害在很大程度上抵消了絕對的好處[5]。本研究在使用阿司匹林的所有亞組中觀察到現(xiàn)在吸煙與每日飲酒者中心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加這一趨勢。根據(jù)目前的研究結(jié)果，生活方式相對健康的阿司匹林使用者發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)較低，這表明患有血管危險(xiǎn)飲食的人群，除了使用阿司匹林外，還必須考慮到生活方式的干預(yù)，如戒煙戒酒、加強(qiáng)鍛煉、增加蔬菜水果的攝入等，以降低這種風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于胃腸道腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，本研究的結(jié)果與先前報(bào)道的結(jié)果一致，阿司匹林的使用與癌癥發(fā)病率或死亡率無關(guān)[13]。

雖然阿司匹林等抗血小板藥物可降低腦缺血事件的早期風(fēng)險(xiǎn)，但其所帶來的不良反應(yīng)也不容忽視，它們的類型和嚴(yán)重程度因使用劑量和持續(xù)時(shí)間、病人潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素而不同。ROQUER等[14]在2005年5月至2015年4月期間對529例原發(fā)性腦出血病人進(jìn)行了長達(dá)10年的前瞻性研究，結(jié)果表明抗血小板預(yù)處理與腦出血的預(yù)后和死亡率之間關(guān)系密切，而且雙重抗血小板治療更會(huì)導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)升高。2018年，LAU等[15]對2個(gè)獨(dú)立的隊(duì)列開展抗血小板治療(牛津血管研究/主要為白種人；香港大學(xué)/主要是中國人)的前瞻性研究表明，在短暫性腦缺血發(fā)作/缺血性腦梗死病人中使用抗血小板治療1年后腦出血的風(fēng)險(xiǎn)可能超過其獲益，而且在中國人中更為明顯。QIU等[16]對納入了37項(xiàng)研究的20 988名參與者進(jìn)行的薈萃分析表明，抗血小板治療組腦微出血的發(fā)生率高于非抗血小板治療組，腦出血發(fā)生率也高于無腦微出血的參與者。為了進(jìn)行安全性評估，我們比較了老年病人中使用阿司匹林和未使用阿司匹林的出血風(fēng)險(xiǎn),結(jié)果顯示，阿司匹林組的出血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與非阿司匹林組相比發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)沒有增加，與既往的研究報(bào)道[5，17-18]結(jié)果一致。

本研究存在局限性：第一，阿司匹林組中過去服用阿司匹林者也納入了研究，即并不是所有研究對象從研究入組登記之日才開始服用阿司匹林。阿司匹林服用半年以上者有42.3%(429人)，服用阿司匹林1年以上者有29.2%(296人)，入組前服用阿司匹林的這段時(shí)間沒有計(jì)入隨訪研究時(shí)間。第二，有18.8%(191人)接受阿司匹林抗血小板治療呈間斷性服藥，對停用阿司匹林未超過6個(gè)月者也納入研究結(jié)果分析，可能會(huì)影響了本項(xiàng)研究的結(jié)果。第三，缺血性腦卒中僅分為急性腦梗死和TIA 2組，腦梗死沒有進(jìn)一步分型進(jìn)行分層研究，需要開展進(jìn)一步的臨床研究。

綜上所述，本項(xiàng)研究顯示服用阿司匹林能降低缺血性腦卒中的發(fā)生率，但長期服用的有效性逐漸降低，并存在增加胃腸道出血等問題。中國長期服用阿司匹林的人口基數(shù)大，服藥時(shí)間長，進(jìn)一步開展更大規(guī)模的臨床研究，對于長期服用阿司匹林預(yù)防缺血性腦卒中具有重要意義。