曾會會，楊貴麗，汪子書，胡 婷，蘇 方，王 娟，汪婷婷，鄭榮生

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一[1]，發(fā)病率逐漸上升，嚴重威脅女性的生命健康。人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)陽性乳腺癌具有侵襲性強、進展快的特點，抗HER-2靶向治療是治療HER-2陽性乳腺癌的關鍵。曲妥珠單抗為基礎的靶向治療聯合化療是HER-2陽性晚期乳腺癌一線治療方案，曲妥珠單抗治療進展后的抗HER-2選擇是值得我們探討的問題。馬來酸吡咯替尼是我國自主研發(fā)的抗HER-2藥物，2018年8月馬來酸吡咯替尼聯合卡培他濱被批準用于治療HER-2陽性，既往使用過或未使用曲妥珠單抗、既往接受過蒽環(huán)類或紫杉類治療失敗的復發(fā)或轉移性乳腺癌[2-3]。本研究通過分析88例經歷二線以上化療方案的晚期復發(fā)轉移性HER-2陽性病人口服馬來酸吡咯替尼治療的臨床資料，分析研究其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 病人納入及排除標準 納入標準：(1)年齡18～80歲。(2)美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分0～2分。(3)經組織病理學確診并具備完整影像學資料的HER-2陽性晚期乳腺癌。(4)組織病理免疫組織化學提示HER-2(3+)或熒光原位雜交技術(fluorescence in situ hybridization，FISH)顯示HER-2基因擴增定義為HER-2陽性。(5)曾接受過以曲妥珠單抗為基礎的治療；在曲妥珠單抗治療過程中或結束后疾病進展經歷至少2線治療失敗。(6)血常規(guī)及生化常規(guī)、心電圖基本正常。(7)預計生存時間≥3個月。排除標準：(1)存在口服吞咽化療藥物障礙者；(2)存在明顯的心臟疾病或心功能不全者。本研究經蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(批準號：2020KY028)，所有病人自愿簽署同意書。

1.2 臨床資料 本研究分析2018年9月至2020年6月就診于蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院收治的既往化療線數≥2線的88例HER-2陽性轉移性乳腺癌病人的臨床資料，均為女性。病人年齡26～79歲，中位年齡49歲。依據免疫組織化學染色檢測激素受體情況，激素受體(hormone receptor，HR)陰性為雌激素受體(estrogen receptor，ER)及孕激素受體(progesterone receptor，PR)陰性，免疫組織化學染色<1%；HR陽性為ER和/或PR陽性。原發(fā)性曲妥珠耐藥是指轉移性乳腺癌給予曲妥珠單抗治療3個月內出現疾病進展或乳腺癌術后輔助治療過程中出現復發(fā)和轉移，或曲妥珠單抗治療結束后12個月內出現復發(fā)和轉移。繼發(fā)性曲妥珠耐藥是給予曲妥珠單抗后病情緩解，病人一度在靶向治療中獲益，但在持續(xù)應用靶向治療過程中病灶出現再次進展。

1.3 治療方法 所有病人初始劑量口服馬來酸吡咯替尼400 mg/d(商品名稱:艾瑞妮，生產企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字：H20180013，產品批號：200526KD,規(guī)格80 mg)。各種化療藥物用法:卡培他濱1 000 mg/m2(商品名稱:希羅達，生產企業(yè)：上海羅氏制藥有限公司，國藥準字：H20073024，產品批號：200512KD)，口服，每天2次，第1～14天，21 d 為一個周期；依托泊苷膠囊100 mg(商品名稱:威克,生產企業(yè):江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字：H10940003,產品批號：200514NM)，口服，第1～5天，21 d為一個周期；吉西他濱1.0 g/m2(商品名稱：澤菲，生產企業(yè):江蘇豪森醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字：H20030004，產品批號：H20030104),第1和第8天，靜脈滴注，21 d 為一個周期；白蛋白紫杉醇150 mg/m2(商品名稱:艾越，生產企業(yè):江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字：H20183378，產品批號：200801RL),第1和第8天，靜脈滴注，21 d 為一個周期；酒石酸長春瑞濱膠囊25 mg/m2(商品名稱:諾方，生產企業(yè):江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字:H20061234,產品批號:200725NM)，第1和第8天，口服，21 d為一個周期。馬來酸吡咯替尼單藥或聯合化療藥物2個周期進行療效評價。

1.4 療效及不良反應評價標準 療效評價采用實體瘤療效評價標準RECIST 1.1，療效分為完全緩解(complete response CR)，部分緩解(partial response PR)，病情穩(wěn)定(stable disease SD)，疾病進展(progression disease PD)?？陀^有效率(objective response rate，ORR)=(CR+PR) 例數/總例數，疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD) 例數/總例數，臨床獲益率(clinical benefit rate，CBR):(CR+PR+SD) ≥6個月的例數/總例數。不良反應根據美國國立癌癥研究所不良反應事件通用術語標準4.0進行評價。

1.5 隨訪 88例病人入組后開始隨訪，采用住院檢查、門診復查或電話隨訪方式進行，隨訪截止時間為2020年10月，無失訪病人，中位隨訪時間8.69個月。隨訪內容包括病人用藥情況及評估病情及不良反應情況，記錄病人進展或死亡時間。無進展生存時間(progress free survival，PFS)指從病人用藥開始到疾病進展，不能耐受或死亡時間。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用秩和檢驗、Kaplan-Meier法和Log-rank單因素分析。

2 結果

2.1 吡咯替尼治療情況 88例病人初始劑量為吡咯替尼400 mg，2例口服吡咯替尼聯合卡培他濱2周期后無法耐受腹瀉癥狀，停止口服；9例病人降低至320 mg。61例病人聯合卡培他濱，5例聯合依托泊苷膠囊，6例聯合吉西他濱，6例聯合白蛋白紫杉醇，4例聯合酒石酸長春瑞濱膠囊；6例單藥口服。

2.2 近期療效評價 88例病人均可評價療效，其中CR 1例，PR 33例，SD 34例，PD 20例；ORR 38.6%；DCR 77.3%；CR+PR+SD≥6個月的例數有57例，CBR 64.8%。采用秩和檢驗分析分析年齡、激素受體情況、月經情況、首次診斷分期、接受的化療方案數、有無內臟轉移、有無腦轉移、曲妥珠耐藥情況,吡咯替尼分組與近期療效無相關性(P>0.05)，但ECOG評分與近期療效有關(P<0.05)。療效亞組分析評價療效見表1。

表1 近期療效亞組分析

2.3 遠期生存 截至2020年10月，28例病人因病情進展導致死亡。目前仍有38例病人繼續(xù)口服吡咯替尼治療,其中有10例腦轉移病人。50例病人觀察到中位PFS，中位PFS 11.335個月(95%CI:7.987～14.682)(見圖1)。

2.4 單因素生存分析 觀察到中位PFS的50例病人，采用Log-rank單因素分析，年齡、激素受體情況、月經情況、首次診斷分期、接受的化療方案數、有無內臟轉移、有無腦轉移對中位PFS無影響(P>0.05)。ECOG 0分病人口服吡咯替尼治療中位PFS高于ECOG 1分和2分病人中位PFS(14.094個月 vs.11.335個月 vs.6.012個月)，ECOG評分影響中位PFS(χ2=11.97，P<0.01)(見圖2)。原發(fā)性曲妥珠耐藥病人口服吡咯替尼治療中位PFS低于繼發(fā)性曲妥珠耐藥(9.265個月vs.18.3個月)，曲妥珠耐藥情況影響中位PFS(χ2=5.32，P<0.05)(見圖3)。

2.5 不良反應 病人口服吡咯替尼不良反應主要是非血液性毒性，表現為腹瀉、惡心、嘔吐、乏力、手足綜合征、口腔潰瘍癥狀，無4級不良反應。腹瀉癥狀發(fā)生率93.2%，11例病人出現3級腹瀉不良反應，發(fā)生率12.5%；2例病人口服2周期后無法耐受腹瀉，停止口服吡咯替尼；9例病人因3級腹瀉不良反應，吡咯替尼降為320 mg后好轉。56例病人有乏力癥狀，3級不良反應發(fā)生率為4.5%。34例病人不同程度出現手足綜合征，3級不良反應發(fā)生率為4.5%。惡心、嘔吐、乏力主要為1～2級不良反應(見表2)。

表2 88例HER-2陽性晚期乳腺癌病人不良反應情況[n；百分率(%)]

3 討論

HER-2陽性的乳腺癌具有病情進展迅速、化療緩解期短、內分泌治療效果差、無病生存時間短、總生存率低的特點。曲妥珠單抗的應用改善了HER-2陽性乳腺癌的預后[4]，其他抗HER-2治療領域新藥也不斷出現，如拉帕替尼、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(TDM-1)及奈拉替尼的應用進一步提高HER-2陽性乳腺癌病人的生存時間[5]。但仍存在較高的復發(fā)和轉移風險[6]，特別是使用曲妥珠單抗為基礎的治療會出現耐藥[7-8]，耐藥后的抗HER-2選擇是值得我們探討的問題。

吡咯替尼是我國自主研發(fā)的治療HER-2陽性晚期乳腺癌的靶向藥物，是一種不可逆的、同時具有抗HER-2和表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)雙靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine-kinase inhibitor，TKI)。曲妥珠單抗主要作用在HER2同源二聚體，對配體誘導的HER-2異源二聚體信號通路的阻斷作用很弱，吡咯替尼[9]由于作用機制的不同，可以全面阻斷HER家族同/異源二聚體下游通路，抑制自身磷酸化，阻斷下游信號通路的激活，抑制腫瘤細胞生長。我國學者[10]研究中表明以吡咯替尼為基礎的方案可以有效治療HER-2陽性曲妥珠耐藥的乳腺癌病人。本研究結果經歷二線以上的化療方案后口服吡咯替尼為基礎的治療 DCR 77.3%，CR+PR+SD≥6個月的例數有57例，CBR 64.8%，再次驗證了吡咯替尼治療晚期HER-2陽性乳腺癌的有效性。曲妥珠繼發(fā)性耐藥病人中位PFS優(yōu)于原發(fā)性耐藥病人，ECOG評分越低，近期療效及中位PFS越好。因此對于曲妥珠單抗耐藥后，尤其是繼發(fā)性耐藥病人，一般狀況較好的病人，盡早使用吡咯替尼可以有效延長生存時間，使腫瘤得到長時間控制。

吡咯替尼聯合卡培他濱對比安慰劑聯合卡培他濱治療既往使用過曲妥珠單抗和紫杉類藥物的HER-2表達陽性轉移性乳腺癌的隨機對照Ⅲ期(PHENIX研究)[11],該研究顯示吡咯替尼方案聯合卡培他濱組中位PFS 11.1個月，ORR 68.6%。本研究中顯示50例病人觀察到中位PFS，中位PFS 11.335個月,與PHENIX研究相似。但ORR 38.6%低于PHENIX研究ORR，考慮跟本研究納入均是二線治療失敗以上，且大多病人出現多發(fā)轉移，單藥口服吡咯替尼藥物等因素可能有關。本研究中單藥口服吡咯替尼藥物與聯合化療藥物相比獲益率較低；21例病人沒有聯合卡培他濱藥物，而是聯合其他藥物，病人同樣可以獲益，特別是6例病人聯合依托泊苷膠囊，DCR達到100%，提示吡咯替尼聯合藥物的選擇值得進一步探究，需要臨床研究深入探索，選擇最佳組合。

HER-2陽性病人腦轉移發(fā)生率高于HER-2陰性病人且預后差,33%的HER-2陽性乳腺癌可能會出現腦轉移[12]。HER-2陽性乳腺癌腦轉移治療策略[13]是根據預后、轉移灶和顱內癥狀等因素選擇手術、全腦放療，立體定向放療等方案給予局部治療，而且還要考慮抗HER-2治療。曲妥珠單抗為大分子單抗，由于分子量大難以透過血腦屏障，而吡咯替尼作為新型三靶點不可逆TKI，可以通過血腦屏障治療HER2陽性乳腺癌腦轉移病人。國外學者[14]研究顯示卡培他濱聯合間歇性高劑量拉帕替尼對腦轉移具有抗腫瘤活性。胡琴等[15]研究吡咯替尼治療曲妥珠耐藥的HER2陽性腦轉移乳腺癌取得良好效果。本研究共納入25例腦轉移病人，15例病人病情控制達到6個月以上，有10例腦轉移病人仍繼續(xù)口服吡咯替尼藥物，同樣表明吡咯替尼對于抑制腦轉移的發(fā)展顯示明顯優(yōu)勢。

本研究顯示單藥吡咯替尼或聯合化療藥物不良反應包括血液學毒性和非血液學毒性，總體不良反應病人可以耐受。血液學毒性一般為1～2級不良反應，未予特殊處理。非血液學毒性主要表現為腹瀉，3級腹瀉發(fā)生率為12.5%，與吡咯替尼Ⅱ期臨床研究[16]3級腹瀉發(fā)生率15.4%相近。吡咯替尼Ⅰ期臨床研究[17]表明病人發(fā)生腹瀉主要在口服第一周期出現，隨著治療周期的增加，總體腹瀉率較前下降。本研究也顯示病人腹瀉癥狀隨治療周期增加，腹瀉率明顯下降。9例病人降低為320 mg后腹瀉癥狀明顯好轉，而且療效控制可，提示降低劑量可能也是一個合理的選擇，但需要大型臨床數據驗證。預防使用洛哌丁胺或降低劑量可以減少腹瀉發(fā)生率。病人大多出現1～2級的惡心嘔吐、乏力、手足綜合征、口腔潰瘍癥狀，給予對癥處理后病人可耐受。

綜上所述，在真實世界研究中，對于經歷二線以上的晚期復發(fā)轉移性HER-2陽性乳腺癌，特別是使用過曲妥珠單抗后出現耐藥的病人，盡早口服吡咯替尼為基礎的治療療效確切，并且口服方便，不良反應大多可以耐受，預防止瀉藥物或降低劑量可以減少腹瀉的發(fā)生。隨著吡咯替尼研究的不斷深入，吡咯替尼聯合藥物的選擇值得進一步探索，優(yōu)選最佳組合，讓更多病人獲益。