熊浪平 肖 琴 鄧慧如 楊明錦 周 鵬

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬常德醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，湖南 常德 415000；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬常德醫(yī)院質(zhì)控科，湖南 常德 415000)

手骨關(guān)節(jié)炎是指發(fā)于手指關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)的慢性退行性關(guān)節(jié)疾病，臨床主要癥狀表現(xiàn)為關(guān)節(jié)痠痛、屈伸不利、關(guān)節(jié)畸形[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用非甾體類抗炎藥治療，療效個(gè)體差異明顯，且存在胃腸道不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[2]。手骨關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)學(xué)痹證、骨痹等范疇，多屬本虛標(biāo)實(shí)之證。氣血兩虛為其主要證型，治宜益氣養(yǎng)血，舒經(jīng)活絡(luò)[3]。黃芪桂枝五物湯源自東漢張仲景《金匱要略》，有溫陽通經(jīng)、益氣通痹功效，治療關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痠痛效果肯定[4]。骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，炎癥機(jī)制在其中發(fā)揮著重要作用，抑制炎癥細(xì)胞因子及相關(guān)信號通路成為治療的關(guān)鍵[5-6]。2020年6月至2021年6月，我們應(yīng)用加味黃芪桂枝五物湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療氣血虛弱型手骨關(guān)節(jié)炎40例，并與常規(guī)西藥治療40例對照，觀察臨床療效及對炎癥指標(biāo)水平的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《骨關(guān)節(jié)炎診療指南(2018年版)》[7]中手骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：伴有手部關(guān)節(jié)疼痛、發(fā)痠、發(fā)僵；關(guān)節(jié)硬性膨大≥2個(gè)；掌指關(guān)節(jié)腫脹≤2個(gè)；關(guān)節(jié)畸形≥2個(gè)；遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)硬性組織肥大≥2個(gè)。中醫(yī)診斷參照《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療專家共識(2015年版)》[8]中氣血虛弱型，主癥：關(guān)節(jié)痠痛不適；次癥：少寐多夢，自汗盜汗，頭暈?zāi)垦?，心悸氣短，面色少華；舌脈：舌淡，苔薄白，脈沉細(xì)或沉虛而緩。符合1項(xiàng)主癥+2項(xiàng)次癥，結(jié)合舌脈即可確診。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合手骨關(guān)節(jié)炎西醫(yī)診斷及中醫(yī)氣血虛弱證診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡36～74歲；骨關(guān)節(jié)炎Kellgren-Lawrence(K-L)放射學(xué)分級[9]Ⅰ～Ⅲ級；治療前 4 周內(nèi)及治療中未使用其他治療藥物；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者或家屬均自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)重功能障礙達(dá)到手術(shù)指征者；合并有其他風(fēng)濕免疫性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)等患者；合并嚴(yán)重心腦血管疾病、腫瘤、惡性血液病及急性傳染病史；對本研究藥物過敏者。

1.1.4 剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn) 治療依從性差或中途要求退出者；治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)中斷試驗(yàn)者；病歷資料不全影響療效評估者。

1.2 一般資料 全部80例均為我院風(fēng)濕科(門診52例，住院28例)患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組40例，男14例，女26例；年齡40～74歲，平均(58.42±7.25)歲；病程20～40個(gè)月，平均(31.23±5.16)個(gè)；部位：左手12例，右手23例，雙手5例；K-L放射學(xué)分級：Ⅰ級7例，Ⅱ級17例，Ⅲ級16例。對照組40例，男18例，女22例；年齡36～70歲，平均(56.76±7.34)歲；病程20～38個(gè)月，平均(29.62±5.45)個(gè)月；部位：左手15例，右手22例，雙手3例；K-L放射學(xué)分級：Ⅰ級10例，Ⅱ級18例，Ⅲ級12例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 均予康復(fù)訓(xùn)練[10](手指彎曲、手指拉伸、橡皮筋套手指)、護(hù)理調(diào)攝(心理疏導(dǎo)、飲食調(diào)理、病變關(guān)節(jié)保暖)等。

1.3.1 對照組 予塞來昔布膠囊(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20140072)0.2 g，每日1次口服；硫酸氨基葡萄糖片(新興同仁藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041317)0.214 g，每日3次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用加味黃芪桂枝五物湯。藥物組成：黃芪30 g，桂枝20 g，白芍20 g，雞血藤20 g，杜仲15 g，丹參15 g，威靈仙15 g，熟地黃10 g，大棗10 g，生姜10 g，甘草6 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均1周為1個(gè)療程，連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①比較2組療效。②參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[11]，比較2組治療前后中醫(yī)證候評分。主癥：關(guān)節(jié)痠痛不適；次癥：少寐多夢，自汗盜汗，頭暈?zāi)垦?，心悸氣短，面色少華。主癥采用0分(正常)、2分(輕)、4分(中)、6分(重)評分法，5項(xiàng)次癥采用0分(正常)、1分(輕)、2分(中)、3分(重)評分法，總評分0～20分，分值越高說明中醫(yī)證候越嚴(yán)重。③治療前后采集患者空腹肘靜脈血4 mL，3000 r/min離心10 min取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清炎癥指標(biāo)超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)含量，試劑盒均購自武漢博士德生物工程有限公司。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 臨床控制：臨床癥狀及體征消失或基本消失，中醫(yī)證候總評分減分率≥95%；顯效：臨床癥狀及體征明顯改善，95%>中醫(yī)證候總評分減分率≥70%；有效：臨床癥狀及體征有所好轉(zhuǎn)，70%>中醫(yī)證候總評分減分率≥30%；無效：臨床癥狀及體征無明顯改善甚至加重，中醫(yī)證候總評分減分率<30%[9]?？傆行?(臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 治療組總有效率95.00%(38/40)，對照組總有效率82.50%(33/40), 治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 2組治療后關(guān)節(jié)痠痛不適、少寐多夢、自汗盜汗、頭暈?zāi)垦?、心悸氣短、面色少華評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療組治療后關(guān)節(jié)痠痛不適、少寐多夢、自汗盜汗、頭暈?zāi)垦?、面色少華評分及總評分均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

2.3 2組治療前后血清炎癥指標(biāo)水平比較 2組治療后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清炎癥指標(biāo)水平比較

3 討論

骨關(guān)節(jié)炎是臨床常見慢性退行性骨骼疾病，全球累計(jì)患者超過2.5億，其中約80%患者伴有關(guān)節(jié)活動受限，25%患者日常生活活動受到影響[12]。膝、手、髖、足為其主要受累關(guān)節(jié)，手骨關(guān)節(jié)炎主要累及遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)、第一掌指關(guān)節(jié)，若不及時(shí)治療，可出現(xiàn)“方形手”“蛇形手”等病理改變[13]。非甾體類抗炎藥是治療骨關(guān)節(jié)炎的常用藥物，盡管能減輕患者疼痛，但無法阻止軟骨退變和降解進(jìn)程，且長期服用有誘發(fā)胃腸道毒性和腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[14]。骨關(guān)節(jié)炎是中醫(yī)治療優(yōu)勢病種，中西醫(yī)結(jié)合被視為治療骨關(guān)節(jié)炎最有效的方法。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，骨關(guān)節(jié)炎屬痹證范疇，與骨痹、筋痹類似，《素問·長刺節(jié)論》載“病在骨，骨重不可舉，骨髓痠痛，寒氣至，名曰骨痹”“病在筋，筋攣節(jié)痛，不可以行，名曰筋痹”，具有典型的骨關(guān)節(jié)炎癥狀特征。清·葉天士《臨證指南醫(yī)案》曰“痹者……皆由氣血虧損，腠理疏豁，風(fēng)寒濕三氣得以乘虛外襲”，《素問·痹論》云“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也。其風(fēng)氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹也”，說明正氣虛弱為痹證發(fā)病之本，風(fēng)寒濕外邪侵襲為標(biāo)[15]。因虛致病、因病致虛是骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)病因病機(jī)的2種主要理論。氣血虛弱型為骨痹主要證型，痹證日久，氣血兩虛，機(jī)體失于濡養(yǎng)，肢體關(guān)節(jié)不榮而萎廢。益氣養(yǎng)血、舒經(jīng)活絡(luò)是基于“氣血”論治“骨痹”的根本方法[16]。加味黃芪桂枝五物湯方中黃芪性溫味甘，補(bǔ)氣升陽，益衛(wèi)固表；桂枝性溫味辛，散寒溫經(jīng)，溫陽通痹，共為君藥，益氣溫經(jīng)，活血通痹。白芍清熱涼血，養(yǎng)血和營；熟地黃養(yǎng)血滋陰，補(bǔ)精益髓；杜仲補(bǔ)血活血，化瘀通絡(luò)；威靈仙祛風(fēng)通絡(luò)；雞血藤活血補(bǔ)血，舒經(jīng)活絡(luò)，共為臣藥，以助君藥益氣活血之功。丹參活血祛瘀，通經(jīng)止痛；大棗健脾生血；生姜解表散寒，共為佐藥，助君藥、臣藥活血通痹。甘草調(diào)和諸藥，為使藥。全方配伍嚴(yán)謹(jǐn)，氣血并調(diào)，正合氣血兩虛骨關(guān)節(jié)炎病因病機(jī)[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組關(guān)節(jié)痠痛不適、少寐多夢、自汗盜汗、頭暈?zāi)垦！⒚嫔偃A評分及總評分均低于對照組(P<0.05)，總有效率高于對照組(P<0.05)，說明加味黃芪桂枝五物湯治療氣血虛弱型手骨關(guān)節(jié)炎療效肯定。

骨關(guān)節(jié)炎屬于一種慢性炎癥浸潤性骨關(guān)節(jié)疾病，持續(xù)炎癥浸潤伴隨著關(guān)節(jié)軟骨降解過程[18]。hs-CRP作為一種非特異性炎性介質(zhì)，可通過破壞關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)，誘發(fā)關(guān)節(jié)軟骨退行性改變[19]。IL-6、TNF-α可通過抑制軟骨膠原與蛋白聚糖合成、促進(jìn)破骨細(xì)胞吸收等途徑，加重關(guān)節(jié)軟骨損傷[20]。楊波等[21]研究報(bào)道，骨關(guān)節(jié)炎(含手部關(guān)節(jié)5例患者，且空腹血糖正常者)患者血清CRP、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、TNF-α明顯升高，且升高程度與骨關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)藥理分析表明，黃芪桂枝五物湯5味中藥共74個(gè)活性成分中，可通過146個(gè)潛在“靶點(diǎn)”，抑制IL-6、TNF-α表達(dá)[22]?；A(chǔ)研究表明，加味黃芪桂枝五物湯可通過降低血清白細(xì)胞介素33(IL-33)含量，抑制急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型大鼠炎性反應(yīng)[23]。也有研究報(bào)道，黃芪桂枝五物湯能呈劑量依賴性抑制膝骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠關(guān)節(jié)組織、IL-1β、IL-6、TNF-α蛋白表達(dá)水平[24]。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均低于對照組(P<0.05)，說明加味黃芪桂枝五物湯能拮抗氣血虛弱型手骨關(guān)節(jié)炎患者炎性反應(yīng)。

綜上所述，加味黃芪桂枝五物湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療氣血虛弱型手骨關(guān)節(jié)炎，可能通過降低血清hs-CRP、IL-6、TNF-α等途徑，達(dá)到改善患者中醫(yī)證候、提高臨床療效目的。