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        關(guān)于我國血友病診療的幾點(diǎn)思考

        2022-11-03 08:45:16楊仁池YangRenchi
        血栓與止血學(xué) 2022年5期
        關(guān)鍵詞:血友病攜帶者凝血因子

        楊仁池(Yang Ren-chi)

        [中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所),天津 300020

        近年來,隨著我國醫(yī)保政策明顯改善,凝血因子類藥物可及性明顯提高,我國血友病防治整體水平也有了較大提升[1]。雖然非因子類產(chǎn)品已經(jīng)在我國上市,國內(nèi)外血友病基因治療的嘗試也取得了很好的結(jié)果[2-4],但是,迄今為止,規(guī)律性凝血因子替代治療仍然是我國血友病治療最切實(shí)可行的選擇。本文將結(jié)合國內(nèi)外的有關(guān)研究和我國的實(shí)際情況,提出關(guān)于我國血友病診療的幾點(diǎn)建議,供國內(nèi)同道參考。

        1 女性血友病的定義與分型

        國際上關(guān)于血友病的定義和分型已有共識[5-6]。由于血友病是一種X 染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病,在同一個(gè)家庭中,和男性血友病患者相比,女性患者出血表型通常較輕以至于被患者本人忽略。因此,國內(nèi)外學(xué)者一直將大多數(shù)女性血友病稱為“攜帶者”,只有極少數(shù)符合重型血友病分型標(biāo)準(zhǔn)的女性才被診斷為血友?。?-8]。為了引起大家對于這些“攜帶者”出血表型的關(guān)注,國際血栓止血學(xué)會科學(xué)與標(biāo)準(zhǔn)化委員會在2021年專門針對這類人群進(jìn)行了定義,將FⅧ/Ⅸ<0.40 IU/mL 的攜帶者定義為女性血友病,分型也和男性血友病患者采用同樣的標(biāo)準(zhǔn);將FⅧ/Ⅸ≥0.40 IU/mL 的女性根據(jù)臨床上有無出血再細(xì)分為有癥狀的攜帶者和無癥狀的攜帶者[9]。這個(gè)定義和分型對于我國女性血友病患者具有現(xiàn)實(shí)意義。因?yàn)槿绻麅H僅診斷為攜帶者,其出血后使用凝血因子類產(chǎn)品只能自費(fèi)(現(xiàn)有醫(yī)保政策并不覆蓋攜帶者),而明確診斷為血友病則可以享受當(dāng)?shù)氐尼t(yī)保報(bào)銷政策。因此,我們必須改變過去的觀念。

        2 如何進(jìn)行規(guī)律性替代治療

        國內(nèi)外臨床實(shí)踐已經(jīng)證明定期給予規(guī)律性凝血因子替代治療(即預(yù)防治療)可以防止血友病患者因?yàn)榉磸?fù)發(fā)生關(guān)節(jié)出血而導(dǎo)致關(guān)節(jié)殘疾或者發(fā)生致命性出血,這一策略已經(jīng)成為血友病防治領(lǐng)域的共識[10]。但是,關(guān)于何時(shí)開始預(yù)防治療以及如何選擇預(yù)防治療方案則必須考慮各國的實(shí)際情況,并無國際公認(rèn)的“標(biāo)準(zhǔn)方案”。

        在進(jìn)入個(gè)體化預(yù)防治療時(shí)代和長效凝血因子產(chǎn)品問世前,國際上比較常用的預(yù)防治療方案有兩種:固定劑量/頻次的方案和升階梯方案(見表1)[10-11]。最低劑量為英國學(xué)者1976年報(bào)道的在血友病A 中使用12 IU/kg,每周1 次[12]。國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)證明和按需治療相比,即使是小劑量預(yù)防治療方案(次級預(yù)防或者三級預(yù)防)也可以明顯減少血友病患者(無論是成人還是兒童)的出血頻次和關(guān)節(jié)殘疾的發(fā)生[13-15]。盡管如此,更大劑量或更高頻次的規(guī)律性替代治療肯定要優(yōu)于小劑量方案。

        表1 基于治療強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)半衰期制劑預(yù)防治療的方案

        要評價(jià)中劑量方案和大劑量方案的優(yōu)劣,最客觀的證據(jù)當(dāng)然應(yīng)該是前瞻性多中心隨機(jī)對照研究和長期隨訪,但是這種研究在現(xiàn)實(shí)中并無可能。為了彌補(bǔ)這種研究數(shù)據(jù)缺失的遺憾,F(xiàn)ischer 等[16]比較了1970年1月至1994年1月期間荷蘭和瑞典兩國接受預(yù)防治療的重型血友病患者的有關(guān)數(shù)據(jù),其結(jié)果對于我們進(jìn)行臨床決策時(shí)具有非?,F(xiàn)實(shí)的指導(dǎo)意義。

        瑞典重型血友病患者開始預(yù)防治療時(shí)中位年齡為1.5 歲(范圍1.1~2.5 歲),均采用大劑量方案:25~40 IU/kg,血友病A 患者每周給藥3 次,血友病B每周2 次;42%(19/45)的患者在首次關(guān)節(jié)出血前即開始預(yù)防治療[16]。荷蘭重型血友病患者開始預(yù)防治療時(shí)中位年齡為4.5 歲(范圍3.2 ~6.0 歲),均采用中劑量方案:15~30 IU/kg,血友病A 患者每周給藥3 次,血友病B 每周2 次;僅9%(6/69)的患者在首次關(guān)節(jié)出血前開始預(yù)防治療[16]。結(jié)果顯示:中劑量預(yù)防治療組每年消耗的凝血因子產(chǎn)品更少(2 100 IU/kg/y ∶4 000 IU/kg/y,P<0.01);臨床結(jié)局方面,中劑量組稍差于大劑量組,包括5年出血次數(shù)和關(guān)節(jié)評分;社會參與度和生活質(zhì)量方面,兩組結(jié)果相似;大劑量組每年的治療費(fèi)用比中等劑量組高66%(P<0.01)。雖然荷蘭患者開始預(yù)防治療的時(shí)間明顯晚于瑞典患者,但并未增加骨關(guān)節(jié)病變發(fā)生[16]。由于中劑量方案明顯減少治療費(fèi)用,其效價(jià)比要優(yōu)于大劑量方案。如果我們能夠真正做到從第一次關(guān)節(jié)出血后即開始預(yù)防治療,相信即使是小劑量方案也能使血友病患者明顯獲益。

        3 如何進(jìn)行抑制物清除

        血友病合并抑制物(FⅧ/FⅨ同種抗體)的處理是業(yè)界公認(rèn)的難題。抑制物產(chǎn)生后,患者使用既往相同的替代治療方案(無論是按需治療還是預(yù)防治療),其療效將明顯減低甚至無效。為了提高國內(nèi)同道對于血友病合并抑制物的診療水平,我們先后制訂了有關(guān)指南[17-18]。關(guān)于使用旁路制劑進(jìn)行止血治療,國內(nèi)外已有共識,而關(guān)于清除抑制物的方案與時(shí)機(jī)則有爭論。清除抑制物最有效的方法是誘導(dǎo)免疫耐受(immune tolerance induction,ITI),由于ITI費(fèi)用昂貴,凝血因子藥物消耗大,目前國際上沒有公認(rèn)的方案。

        3.1 ITI 的方案

        血友病A 合并抑制物的ITI 治療方案主要有Bonn 方案(大劑量)、Van Creveld 方案(小劑量)和Malm? 方案三種[17-18]。如前所述,荷蘭血友病A 患者預(yù)防治療最低劑量為15 IU/kg,每周給藥3次[16]。因此,荷蘭學(xué)者在對于血友病A 合并抑制物的患者進(jìn)行ITI 時(shí)采用了25 IU/kg 的血漿源性FⅧ制劑,隔天1 次或者每周3 次(在此之前給予1 次大劑量FⅧ以便中和FⅧ抗體)[19]。在重組凝血因子產(chǎn)品上市后,國際ITI 研究組設(shè)計(jì)了一個(gè)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn),將血友病A 合并抑制物患者隨機(jī)分為兩組:200 IU/kg/d(大劑量組)和50 IU/kg,每周3 次(小劑量組)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然兩組的ITI 成功率沒有明顯差別,但是大劑量組抑制物轉(zhuǎn)陰、FⅧ回收率恢復(fù)正常的時(shí)間都要明顯快于小劑量組[20]。

        我們將Malm? 方案改良(延長醋酸潑尼松和環(huán)磷酰胺的使用時(shí)間,沒有使用靜脈丙種球蛋白和免疫吸附)后,在國內(nèi)首次對于1 例成年血友病A 合并抑制物患者使用基因重組FⅧ制劑進(jìn)行ITI 獲得成功[21]。考慮到我國的實(shí)際情況該方案顯然不適合推廣。吳潤暉教授團(tuán)隊(duì)使用國產(chǎn)血漿源性FⅧ制劑,最大劑量為50 IU/kg,隔天1 次,并酌情加用利妥昔單抗和/或醋酸潑尼松,在16 例兒童血友病A 合并抑制物的患者中取得了較理想的療效[22]。

        血友病B 合并抑制物進(jìn)行ITI 時(shí),部分患者有較嚴(yán)重的并發(fā)癥,如腎病綜合征和過敏反應(yīng)等,成功率也不如血友病A 合并抑制物者[10,17]。我們嘗試使用小劑量國產(chǎn)凝血酶原復(fù)合物(PCC,50 IU/kg,每周3 次)聯(lián)合小劑量利妥昔單抗在國內(nèi)首次對1 例血友病B 合并抑制物的兒童進(jìn)行ITI 獲得成功[23]。吳潤暉教授團(tuán)隊(duì)使用更低劑量的PCC(25 ~50 IU/kg,每周3 次或者隔天1 次)聯(lián)合免疫抑制治療16 例兒童血友病B 合并抑制物的患者,成功率達(dá)50% (6/12),2 例復(fù)發(fā)[24]。

        3.2 何時(shí)開始ITI

        由于ITI 費(fèi)用昂貴,既往建議等待患者抑制物滴度降至10 BU/mL 以下后再開始ITI[18]。近年來則建議如果條件允許,一旦確診,無論抑制物滴度多少都要立即開始ITI[10,25]。PedNet 最近的研究顯示約1/3 的低反應(yīng)型抑制物患者不進(jìn)行ITI,只是接受常規(guī)劑量的預(yù)防治療就可以使抑制物轉(zhuǎn)陰[26]。

        4 總結(jié)與建議

        基于現(xiàn)實(shí),我國現(xiàn)階段不宜盲目提倡大劑量預(yù)防治療,但必須盡早開始預(yù)防治療。在患者發(fā)生第一次關(guān)節(jié)出血或者發(fā)生顱內(nèi)出血等危及生命的出血后就立即開始預(yù)防治療,做好隨訪并酌情調(diào)整預(yù)防治療劑量與頻次。至于ITI 劑量的選擇也應(yīng)該基于患者發(fā)生抑制物之前所用的凝血因子劑量。如果患者預(yù)防治療方案為10~15 IU/kg,每周2~3 次,進(jìn)行ITI 時(shí)完全可以考慮25 IU/kg,每周3 次或者隔天1 次的方案。當(dāng)然,開始ITI 之前必須進(jìn)行預(yù)后評估,如果屬于預(yù)后不良者則應(yīng)該聯(lián)合使用免疫抑制劑并密切觀察不良反應(yīng),及時(shí)調(diào)整治療策略。

        此外,血友病作為一種遺傳性疾病,可以通過攜帶者檢測和產(chǎn)前診斷等措施降低發(fā)病率。國家衛(wèi)健委2022年3月9日專門發(fā)文要求各地做好血友病等出生缺陷疾病防治宣教,充分發(fā)揮產(chǎn)前篩查診斷機(jī)構(gòu)、血友病定點(diǎn)診療機(jī)構(gòu)的作用,普及優(yōu)生科學(xué)知識,引導(dǎo)公眾提升健康素養(yǎng)水平,主動(dòng)接受優(yōu)生服務(wù)[27]。作為血友病防治工作者,我們更應(yīng)該大力提倡和推廣攜帶者檢測和產(chǎn)前診斷,以期降低我國血友病的發(fā)病率。

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