艾迪，姚婉茹，陳振萍，李剛，劉國青，甄英姿，吳心怡，吳潤暉

（1.國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 血液病中心 兒童血液病與腫瘤分子分型北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 兒科學(xué)國家重點(diǎn)學(xué)科 兒科重大疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100045；2.國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 北京市兒科研究所 血液疾病研究室，北京 100045）

血管性血友病（von Willebrand disease，vWD）是一種常見的遺傳性出血性疾病，由 Eric von Willebrand 在1926年首次報(bào)道，發(fā)病率約為0.1%～1%［1］。vWD 是由血管性血友病因子（ von Willebrand factor，vWF） 數(shù)量或質(zhì)量缺陷所致。vWD 分為1 型、2 型、3 型，其中3 型vWD 約占vWD的1%～5%，是最嚴(yán)重的類型。3 型vWD 患者常兒童期發(fā)病、癥狀重，臨床表現(xiàn)包括鼻出血、牙齦出血、皮膚瘀斑和月經(jīng)過多，還可以表現(xiàn)為類似于血友病的關(guān)節(jié)出血和肌肉出血，出血頻繁，需要接受以防止出血為目標(biāo)的預(yù)防治療［2］。

vWD 患兒存在診斷率低、沒有特殊治療藥物、藥品支付能力有限等不良現(xiàn)狀，嚴(yán)重影響了該病患兒群體的生存質(zhì)量，尤其是需要預(yù)防治療的3 型vWD 患兒。本文旨在通過對在本中心收治登記的3 型vWD患兒進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)采集和分析，了解我國兒童3 型vWD 診治現(xiàn)狀，為進(jìn)一步開展規(guī)范化診療提供幫助。

1 對象和方法

1.1 研究對象

對2009年4月至2021年5月于本中心登記注冊的3 型vWD 患兒的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性收集（注冊號：ChiCTR2000037821），并通過電話詢問、微信信息填報(bào)等方式隨診。所有檢查及治療獲得患兒及其監(jiān)護(hù)人知情同意。

所有納入病例均符合國際止血與血栓協(xié)會（ISTH）推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］及2022年vWD 診斷及治療中國專家指南［4］對3 型vWD 的診斷。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批批準(zhǔn)（倫理批號：2020-Z-095）。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 回顧性資料收集：收集在我院登記系統(tǒng)中登記的3 型vWD 患兒的相關(guān)人口學(xué)資料、臨床癥狀、診斷年齡、首次出血年齡。

電話詢問、微信信息填報(bào)：向患兒及患兒家長電話詢問目前出血情況（出血部位、ABR、并發(fā)癥），治療情況（包括方式、藥物類型、劑量、頻率）、生活質(zhì)量（學(xué)齡期患兒就學(xué)情況、學(xué)?；顒忧闆r）。通過微信“問卷星”發(fā)放“疾病家庭負(fù)擔(dān)量表”，家長填報(bào)后統(tǒng)一收集分析。

1.2.2 相關(guān)定義［4-6］3 型血管性血友病：vWF 缺失或檢測不到（抗原及活性均＜3%），符合常染色體隱性遺傳，存在自發(fā)性出血表現(xiàn)或外傷、圍手術(shù)期出血增多，排除其他出血型疾病。

鼻出血：出血大于10 分鐘或需要就診，壓迫、燒灼或抗纖溶治療的出血。

關(guān)節(jié)出血：關(guān)節(jié)的異常感覺，伴有以下任何一條：①出現(xiàn)關(guān)節(jié)表面腫脹或皮溫升高；②出現(xiàn)疼痛；③進(jìn)行性活動受限或四肢較平日活動困難。對于嬰兒或小幼兒，不愿自行活動四肢可能提示有關(guān)節(jié)或肌肉出血。

嚴(yán)重月經(jīng)出血（Heavy Menstrual Bleeding，HMB）：經(jīng)期延長＞7日或經(jīng)量＞80 mL／日。

嚴(yán)重出血（Severe Bleeding）：指關(guān)節(jié)出血、嚴(yán)重月經(jīng)出血和引起血紅蛋白下降的鼻出血等。

1.2.3 評分量表 國際血栓與止血學(xué)會出血評分工具（ISTH～BAT）［7］：ISTH～BAT 積分兒童＞3 分為異常出血。

北京兒童醫(yī)院血友病日常生活評價表［8］評估就學(xué)及活動情況。

疾病家庭負(fù)擔(dān)量表（family burden scale，F(xiàn)BS）評估疾病造成的家庭負(fù)擔(dān)情況［9］。問卷共包括24個項(xiàng)目，分為6 個維度，總分為48 分。FBS 總分?jǐn)?shù)越高，說明疾病家庭負(fù)擔(dān)越重。為了便于比較患病對不同維度的影響，對疾病家庭負(fù)擔(dān)量表各個維度的得分進(jìn)行“標(biāo)準(zhǔn)化”處理。方法是把各個維度得分除以本維度所包含的問題數(shù)目，得到標(biāo)準(zhǔn)化得分［10］。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理。對變量進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（最小值～最大值）表示。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，采用兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)分析組間差異。以P＜0.05 認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 研究結(jié)果

共收集到3 型vWD 患者29 例，其中男性11 例（39.7%），女性18 例（60.3%），僅1 例患者家族史陽性。漢族26 例，回族2 例，滿族1 例。29 例患者中失訪9 例，完成隨訪可分析病例為20 例。

2.1 基線資料

首次出血中位年齡為2.3（0.4 ～11.0）歲。診斷中位年齡為4.0（0.4～11.6）歲。診斷原因：2 例由于穿刺外傷、1 例術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)、1 例月經(jīng)過多、2 例外傷出血、14 例由于反復(fù)鼻出血和（或）皮膚瘀點(diǎn)瘀斑就診?；颊叱霈F(xiàn)癥狀至診斷中位間隔時間為0.7（0～7.0）年。中位FⅧ：C 為5.2（0.6～9.9）%。

2.2 基線數(shù)據(jù)（詳見表1）

表1 3 型vWD 患兒臨床出血基線數(shù)據(jù)

中位ABR 為10（0 ～18）次，發(fā)生鼻出血患兒最多，占75%，其次為皮膚瘀斑。6 例青春期女性中66.7%存在HMB。25.0%存在關(guān)節(jié)出血，均為踝關(guān)節(jié)：3 例為右踝關(guān)節(jié)出血，2 例為雙踝關(guān)節(jié)出血；存在關(guān)節(jié)出血患兒FⅧ：C 為2.2（0.6 ～3.4）%，較無關(guān)節(jié)出血患者中位FⅧ：C［8.0（0.6 ～9.9）%］低（Z＝-2.223，P＝0.026）。

2.3 治療及臨床結(jié)局

2.3.1 治療情況 20%（4／20）進(jìn)行預(yù)防治療：1 例為4年，1 例為3年，2 例為1年，均應(yīng)用含vWF 的血源性FⅧ，每次劑量為8～10 IU／kg，每周1 次或每周2 次。60%（12／20）進(jìn)行按需治療，其中16.7%（2／12）的患者應(yīng)用冷沉淀，83.3%（10／12）的患者應(yīng)用含vWF 的血源性FⅧ因子，每次10 ～20 IU／kg，5 ～12 次／年。4 例患兒未進(jìn)行替代治療，其中1 例患兒因經(jīng)濟(jì)因素未進(jìn)行治療，本例患者雙踝存在較為嚴(yán)重的關(guān)節(jié)病變。3 例出血癥狀較輕未進(jìn)行治療。

在4 例HMB 患兒中2 例應(yīng)用性激素治療，其中1 例應(yīng)用去氧孕烯炔雌醇片口服治療，1 例應(yīng)用宮內(nèi)左炔諾孕酮環(huán)治療。1 例患者曾出現(xiàn)黃體破裂出血、腹腔積液，應(yīng)用含有vWF 血源性FⅧ輸注后好轉(zhuǎn)。

2.3.2 出血情況（詳見圖1） 根據(jù)患者治療情況分為預(yù)防治療組、按需治療組、未治療組。

3 組患者ABR、ASBR、ISTH ～BAT 評分具體見圖1。預(yù)防治療組中位ABR 3（0 ～12），按需治療組中位ABR10（3～18），未治療組中位ABR 6（3～18）。ISTH～BAT 評分預(yù)防治療組中位評分2（0 ～7），按需治療組中位評分4（4～9），未治療組中位評分為1（0～10）。

圖1 預(yù)防治療組、按需治療組、未治療組ABR、ASBR、ISTH-BAT

2.3.3 并發(fā)癥 20 例患者中，有30.0%（6／20）的患者存在輕度貧血，血紅蛋白維持在90～100g／L，口服鐵劑進(jìn)行治療。其中預(yù)防治療組25%（1／4）存在輕度貧血，按需治療組33.3%（4／12）存在輕度貧血，未進(jìn)行治療組33.3%（4／12）存在輕度貧血。

2.4 生活質(zhì)量

80%（16／20 例）患兒／家長完成“疾病家庭負(fù)擔(dān)量表”及北京兒童醫(yī)院日?；顒釉u價表。其中預(yù)防治療組完成3 例，按需治療組完成11 例，未治療組完成2 例。

2.4.1 疾病家庭負(fù)擔(dān)量表 疾病家庭負(fù)擔(dān)量表中位分?jǐn)?shù)為19（6～31）。對照健康兒童家庭的評分為5.36 分［9］，疾病負(fù)擔(dān)明顯增加。預(yù)防治療組、按需治療組及未治療組各個維度家庭負(fù)擔(dān)分值如圖2所示。家庭負(fù)擔(dān)以家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、家庭日常生活以及家庭成員心理健康為主。其中經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)最為嚴(yán)重。

圖2 家庭疾病負(fù)擔(dān)量表各個維度標(biāo)準(zhǔn)化分值

2.4.2 北京兒童醫(yī)院日?；顒釉u價表 16 例患者均達(dá)到就學(xué)年齡，中位在校時間比例為75%（25%～100%）；50%（8／16 例）可在學(xué)校正常參加體育活動，31.2%（5／16 例）患者在學(xué)校參加輕微體育鍛煉，如課間操，18.8%（3／16 例）患者不參加任何體育活動。

進(jìn)行預(yù)防治療組、按需治療組、未進(jìn)行治療組的北京兒童醫(yī)院日?；顒釉u價表如圖3所示。預(yù)防治療組日?；顒蛹皡⑴c學(xué)?；顒忧闆r較按需及未治療組好。

圖3 預(yù)防治療組、按需治療組、未治療組北京兒童醫(yī)院日?；顒釉u價表

3 討論

3 型vWD 為常染色體隱性遺傳，男女患病概率相同。一項(xiàng)印度對于102 名3 型VWD 的研究顯示患者出現(xiàn)癥狀的中位年齡為2 歲［11］。另一項(xiàng)伊朗的研究顯示患者平均診斷年齡為3 歲［12］。本研究中患者出現(xiàn)癥狀的中位年齡為2.3 歲，中位診斷年齡為4 歲，男女之間診斷年齡相同，與國際上報(bào)道類似，但本組病例出現(xiàn)癥狀至診斷之間相差超過1年，最長診斷間隔為7年，提示存在延遲診斷。

伊朗一項(xiàng)納入385 例3 型VWD 的患者顯示，患者以鼻出血和口腔出血為主，分別占77%和70%，肌肉血腫52%，關(guān)節(jié)出血37%［13］；危及生命的胃腸道出血在3 型vWD 中比血友病更常見，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血較罕見［13］。本組數(shù)據(jù)也提示鼻出血的患兒最多。

在荷蘭一項(xiàng) Willebrand In the Netherlands（WiN）研究中發(fā)現(xiàn)26 名3 型VWD 患者中有35%自述發(fā)生過關(guān)節(jié)出血，F(xiàn)Ⅷ：C 每降低1IU／dL 出血評分升高0.6（95% CI ［0.1，1.1］，P＝0.021） ，表明FⅧ水平越低的患者關(guān)節(jié)出血風(fēng)險越大［14-15］。在本組病例中有25%發(fā)生關(guān)節(jié)出血，均為踝關(guān)節(jié)出血及病變，存在關(guān)節(jié)出血的患者其FⅧ水平較無關(guān)節(jié)出血患者低，提示對于FⅧ水平較低的患兒需要進(jìn)行更加積極的預(yù)防治療。

3 型vWD 治療藥物為血源性含vWF 的FⅧ濃縮制劑或血源性／重組vWF 制劑替代治療，也可使用冷沉淀或新鮮血漿，但后者存在輸血相關(guān)疾病傳播風(fēng)險，目前不主張使用。替代治療以預(yù)防出血和控制病變進(jìn)展為目的，應(yīng)該積極開展預(yù)防治療，2022年vWD 診斷與治療中國指南建議對于頻繁出血或者有嚴(yán)重出血病史的vWD 患者，推薦預(yù)防治療。預(yù)防治療建議每周至少1 次及以上的vWF 替代治療，每次40～80 U／kg，持續(xù)至少6 個月［4］。本組患兒年出血次數(shù)高達(dá)10 次，但僅20%的患兒進(jìn)行預(yù)防治療，劑量為8～10IU／kg，每周1 ～2 次，明顯低于推薦劑量和頻率。有20%患兒出血后也未接受任何治療，有30%的患者長期處于貧血狀態(tài)，進(jìn)入青春期女性患者則多存在月經(jīng)過多、甚至黃體破裂出血，提示目前治療的不充分和不規(guī)范。

3 型血管性血友病患兒是否接受規(guī)范治療，與其生活質(zhì)量密切相關(guān)。Kempers EK 等研究發(fā)現(xiàn)，3型vWD 出血表型越嚴(yán)重，患者社會參與度越低［16］。目前國內(nèi)尚無血源性／重組vWF 制劑，并且vWD 未被納入門診特種病，患兒的醫(yī)藥費(fèi)用高、家庭支付能力弱。同時由于容易出血，家長對于患者外出活動、上學(xué)等感到擔(dān)心焦慮，父母因本病為遺傳性疾病而對孩子存在愧疚感，家長心理負(fù)擔(dān)較重。這使得家庭負(fù)擔(dān)明顯高于正常家庭。

本研究借助FBS 量表評價這組3 型vWD 患者疾病的負(fù)擔(dān)。與健康兒童家庭的評分為5.36 分相比［9］，本組疾病家庭負(fù)擔(dān)評分中位數(shù)為19 分，高出近4 倍。FBS 維度中家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、家庭日常生活以及家庭成員心理健康影響嚴(yán)重，而家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)最為嚴(yán)重。在我們的研究中也發(fā)現(xiàn)學(xué)齡期患兒因病不能就學(xué)時間比例為25%，即使上學(xué)，50%的患兒不能正常參加學(xué)校體育活動。

綜上所述，本研究通過對我中心登記的3 型vWD 病例的診治現(xiàn)狀分析，揭示了3 型vWD 患兒發(fā)病早，診斷存在延遲，治療不規(guī)范，疾病家庭負(fù)擔(dān)重，造成患兒生活質(zhì)量明顯下降。該現(xiàn)狀亟待改善。

作者貢獻(xiàn)聲明艾迪、姚婉茹負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)處理及論文撰寫；陳振萍負(fù)責(zé)修改文稿；李剛、劉國青、甄英姿、吳心怡負(fù)責(zé)病人隨訪及數(shù)據(jù)收集；吳潤暉負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)及文稿修改

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突