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        兒童3型血管性血友病單中心臨床數(shù)據(jù)分析

        2022-11-03 08:45:16艾迪姚婉茹陳振萍李剛劉國青甄英姿吳心怡吳潤暉
        血栓與止血學(xué) 2022年5期

        艾迪,姚婉茹,陳振萍,李剛,劉國青,甄英姿,吳心怡,吳潤暉

        (1.國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 血液病中心 兒童血液病與腫瘤分子分型北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 兒科學(xué)國家重點(diǎn)學(xué)科 兒科重大疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100045;2.國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 北京市兒科研究所 血液疾病研究室,北京 100045)

        血管性血友病(von Willebrand disease,vWD)是一種常見的遺傳性出血性疾病,由 Eric von Willebrand 在1926年首次報(bào)道,發(fā)病率約為0.1%~1%[1]。vWD 是由血管性血友病因子( von Willebrand factor,vWF) 數(shù)量或質(zhì)量缺陷所致。vWD 分為1 型、2 型、3 型,其中3 型vWD 約占vWD的1%~5%,是最嚴(yán)重的類型。3 型vWD 患者常兒童期發(fā)病、癥狀重,臨床表現(xiàn)包括鼻出血、牙齦出血、皮膚瘀斑和月經(jīng)過多,還可以表現(xiàn)為類似于血友病的關(guān)節(jié)出血和肌肉出血,出血頻繁,需要接受以防止出血為目標(biāo)的預(yù)防治療[2]。

        vWD 患兒存在診斷率低、沒有特殊治療藥物、藥品支付能力有限等不良現(xiàn)狀,嚴(yán)重影響了該病患兒群體的生存質(zhì)量,尤其是需要預(yù)防治療的3 型vWD 患兒。本文旨在通過對在本中心收治登記的3 型vWD患兒進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)采集和分析,了解我國兒童3 型vWD 診治現(xiàn)狀,為進(jìn)一步開展規(guī)范化診療提供幫助。

        1 對象和方法

        1.1 研究對象

        對2009年4月至2021年5月于本中心登記注冊的3 型vWD 患兒的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性收集(注冊號:ChiCTR2000037821),并通過電話詢問、微信信息填報(bào)等方式隨診。所有檢查及治療獲得患兒及其監(jiān)護(hù)人知情同意。

        所有納入病例均符合國際止血與血栓協(xié)會(ISTH)推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]及2022年vWD 診斷及治療中國專家指南[4]對3 型vWD 的診斷。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批批準(zhǔn)(倫理批號:2020-Z-095)。

        1.2 方法

        1.2.1 臨床資料收集 回顧性資料收集:收集在我院登記系統(tǒng)中登記的3 型vWD 患兒的相關(guān)人口學(xué)資料、臨床癥狀、診斷年齡、首次出血年齡。

        電話詢問、微信信息填報(bào):向患兒及患兒家長電話詢問目前出血情況(出血部位、ABR、并發(fā)癥),治療情況(包括方式、藥物類型、劑量、頻率)、生活質(zhì)量(學(xué)齡期患兒就學(xué)情況、學(xué)?;顒忧闆r)。通過微信“問卷星”發(fā)放“疾病家庭負(fù)擔(dān)量表”,家長填報(bào)后統(tǒng)一收集分析。

        1.2.2 相關(guān)定義[4-6]3 型血管性血友病:vWF 缺失或檢測不到(抗原及活性均<3%),符合常染色體隱性遺傳,存在自發(fā)性出血表現(xiàn)或外傷、圍手術(shù)期出血增多,排除其他出血型疾病。

        鼻出血:出血大于10 分鐘或需要就診,壓迫、燒灼或抗纖溶治療的出血。

        關(guān)節(jié)出血:關(guān)節(jié)的異常感覺,伴有以下任何一條:①出現(xiàn)關(guān)節(jié)表面腫脹或皮溫升高;②出現(xiàn)疼痛;③進(jìn)行性活動受限或四肢較平日活動困難。對于嬰兒或小幼兒,不愿自行活動四肢可能提示有關(guān)節(jié)或肌肉出血。

        嚴(yán)重月經(jīng)出血(Heavy Menstrual Bleeding,HMB):經(jīng)期延長>7日或經(jīng)量>80 mL/日。

        嚴(yán)重出血(Severe Bleeding):指關(guān)節(jié)出血、嚴(yán)重月經(jīng)出血和引起血紅蛋白下降的鼻出血等。

        1.2.3 評分量表 國際血栓與止血學(xué)會出血評分工具(ISTH~BAT)[7]:ISTH~BAT 積分兒童>3 分為異常出血。

        北京兒童醫(yī)院血友病日常生活評價表[8]評估就學(xué)及活動情況。

        疾病家庭負(fù)擔(dān)量表(family burden scale,F(xiàn)BS)評估疾病造成的家庭負(fù)擔(dān)情況[9]。問卷共包括24個項(xiàng)目,分為6 個維度,總分為48 分。FBS 總分?jǐn)?shù)越高,說明疾病家庭負(fù)擔(dān)越重。為了便于比較患病對不同維度的影響,對疾病家庭負(fù)擔(dān)量表各個維度的得分進(jìn)行“標(biāo)準(zhǔn)化”處理。方法是把各個維度得分除以本維度所包含的問題數(shù)目,得到標(biāo)準(zhǔn)化得分[10]。

        1.3 統(tǒng)計(jì)分析

        采用SPSS 統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理。對變量進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn),非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(最小值~最大值)表示。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示,采用兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)分析組間差異。以P<0.05 認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 研究結(jié)果

        共收集到3 型vWD 患者29 例,其中男性11 例(39.7%),女性18 例(60.3%),僅1 例患者家族史陽性。漢族26 例,回族2 例,滿族1 例。29 例患者中失訪9 例,完成隨訪可分析病例為20 例。

        2.1 基線資料

        首次出血中位年齡為2.3(0.4 ~11.0)歲。診斷中位年齡為4.0(0.4~11.6)歲。診斷原因:2 例由于穿刺外傷、1 例術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)、1 例月經(jīng)過多、2 例外傷出血、14 例由于反復(fù)鼻出血和(或)皮膚瘀點(diǎn)瘀斑就診?;颊叱霈F(xiàn)癥狀至診斷中位間隔時間為0.7(0~7.0)年。中位FⅧ:C 為5.2(0.6~9.9)%。

        2.2 基線數(shù)據(jù)(詳見表1)

        表1 3 型vWD 患兒臨床出血基線數(shù)據(jù)

        中位ABR 為10(0 ~18)次,發(fā)生鼻出血患兒最多,占75%,其次為皮膚瘀斑。6 例青春期女性中66.7%存在HMB。25.0%存在關(guān)節(jié)出血,均為踝關(guān)節(jié):3 例為右踝關(guān)節(jié)出血,2 例為雙踝關(guān)節(jié)出血;存在關(guān)節(jié)出血患兒FⅧ:C 為2.2(0.6 ~3.4)%,較無關(guān)節(jié)出血患者中位FⅧ:C[8.0(0.6 ~9.9)%]低(Z=-2.223,P=0.026)。

        2.3 治療及臨床結(jié)局

        2.3.1 治療情況 20%(4/20)進(jìn)行預(yù)防治療:1 例為4年,1 例為3年,2 例為1年,均應(yīng)用含vWF 的血源性FⅧ,每次劑量為8~10 IU/kg,每周1 次或每周2 次。60%(12/20)進(jìn)行按需治療,其中16.7%(2/12)的患者應(yīng)用冷沉淀,83.3%(10/12)的患者應(yīng)用含vWF 的血源性FⅧ因子,每次10 ~20 IU/kg,5 ~12 次/年。4 例患兒未進(jìn)行替代治療,其中1 例患兒因經(jīng)濟(jì)因素未進(jìn)行治療,本例患者雙踝存在較為嚴(yán)重的關(guān)節(jié)病變。3 例出血癥狀較輕未進(jìn)行治療。

        在4 例HMB 患兒中2 例應(yīng)用性激素治療,其中1 例應(yīng)用去氧孕烯炔雌醇片口服治療,1 例應(yīng)用宮內(nèi)左炔諾孕酮環(huán)治療。1 例患者曾出現(xiàn)黃體破裂出血、腹腔積液,應(yīng)用含有vWF 血源性FⅧ輸注后好轉(zhuǎn)。

        2.3.2 出血情況(詳見圖1) 根據(jù)患者治療情況分為預(yù)防治療組、按需治療組、未治療組。

        3 組患者ABR、ASBR、ISTH ~BAT 評分具體見圖1。預(yù)防治療組中位ABR 3(0 ~12),按需治療組中位ABR10(3~18),未治療組中位ABR 6(3~18)。ISTH~BAT 評分預(yù)防治療組中位評分2(0 ~7),按需治療組中位評分4(4~9),未治療組中位評分為1(0~10)。

        圖1 預(yù)防治療組、按需治療組、未治療組ABR、ASBR、ISTH-BAT

        2.3.3 并發(fā)癥 20 例患者中,有30.0%(6/20)的患者存在輕度貧血,血紅蛋白維持在90~100g/L,口服鐵劑進(jìn)行治療。其中預(yù)防治療組25%(1/4)存在輕度貧血,按需治療組33.3%(4/12)存在輕度貧血,未進(jìn)行治療組33.3%(4/12)存在輕度貧血。

        2.4 生活質(zhì)量

        80%(16/20 例)患兒/家長完成“疾病家庭負(fù)擔(dān)量表”及北京兒童醫(yī)院日?;顒釉u價表。其中預(yù)防治療組完成3 例,按需治療組完成11 例,未治療組完成2 例。

        2.4.1 疾病家庭負(fù)擔(dān)量表 疾病家庭負(fù)擔(dān)量表中位分?jǐn)?shù)為19(6~31)。對照健康兒童家庭的評分為5.36 分[9],疾病負(fù)擔(dān)明顯增加。預(yù)防治療組、按需治療組及未治療組各個維度家庭負(fù)擔(dān)分值如圖2所示。家庭負(fù)擔(dān)以家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、家庭日常生活以及家庭成員心理健康為主。其中經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)最為嚴(yán)重。

        圖2 家庭疾病負(fù)擔(dān)量表各個維度標(biāo)準(zhǔn)化分值

        2.4.2 北京兒童醫(yī)院日?;顒釉u價表 16 例患者均達(dá)到就學(xué)年齡,中位在校時間比例為75%(25%~100%);50%(8/16 例)可在學(xué)校正常參加體育活動,31.2%(5/16 例)患者在學(xué)校參加輕微體育鍛煉,如課間操,18.8%(3/16 例)患者不參加任何體育活動。

        進(jìn)行預(yù)防治療組、按需治療組、未進(jìn)行治療組的北京兒童醫(yī)院日?;顒釉u價表如圖3所示。預(yù)防治療組日?;顒蛹皡⑴c學(xué)?;顒忧闆r較按需及未治療組好。

        圖3 預(yù)防治療組、按需治療組、未治療組北京兒童醫(yī)院日?;顒釉u價表

        3 討論

        3 型vWD 為常染色體隱性遺傳,男女患病概率相同。一項(xiàng)印度對于102 名3 型VWD 的研究顯示患者出現(xiàn)癥狀的中位年齡為2 歲[11]。另一項(xiàng)伊朗的研究顯示患者平均診斷年齡為3 歲[12]。本研究中患者出現(xiàn)癥狀的中位年齡為2.3 歲,中位診斷年齡為4 歲,男女之間診斷年齡相同,與國際上報(bào)道類似,但本組病例出現(xiàn)癥狀至診斷之間相差超過1年,最長診斷間隔為7年,提示存在延遲診斷。

        伊朗一項(xiàng)納入385 例3 型VWD 的患者顯示,患者以鼻出血和口腔出血為主,分別占77%和70%,肌肉血腫52%,關(guān)節(jié)出血37%[13];危及生命的胃腸道出血在3 型vWD 中比血友病更常見,而中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血較罕見[13]。本組數(shù)據(jù)也提示鼻出血的患兒最多。

        在荷蘭一項(xiàng) Willebrand In the Netherlands(WiN)研究中發(fā)現(xiàn)26 名3 型VWD 患者中有35%自述發(fā)生過關(guān)節(jié)出血,F(xiàn)Ⅷ:C 每降低1IU/dL 出血評分升高0.6(95% CI [0.1,1.1],P=0.021) ,表明FⅧ水平越低的患者關(guān)節(jié)出血風(fēng)險越大[14-15]。在本組病例中有25%發(fā)生關(guān)節(jié)出血,均為踝關(guān)節(jié)出血及病變,存在關(guān)節(jié)出血的患者其FⅧ水平較無關(guān)節(jié)出血患者低,提示對于FⅧ水平較低的患兒需要進(jìn)行更加積極的預(yù)防治療。

        3 型vWD 治療藥物為血源性含vWF 的FⅧ濃縮制劑或血源性/重組vWF 制劑替代治療,也可使用冷沉淀或新鮮血漿,但后者存在輸血相關(guān)疾病傳播風(fēng)險,目前不主張使用。替代治療以預(yù)防出血和控制病變進(jìn)展為目的,應(yīng)該積極開展預(yù)防治療,2022年vWD 診斷與治療中國指南建議對于頻繁出血或者有嚴(yán)重出血病史的vWD 患者,推薦預(yù)防治療。預(yù)防治療建議每周至少1 次及以上的vWF 替代治療,每次40~80 U/kg,持續(xù)至少6 個月[4]。本組患兒年出血次數(shù)高達(dá)10 次,但僅20%的患兒進(jìn)行預(yù)防治療,劑量為8~10IU/kg,每周1 ~2 次,明顯低于推薦劑量和頻率。有20%患兒出血后也未接受任何治療,有30%的患者長期處于貧血狀態(tài),進(jìn)入青春期女性患者則多存在月經(jīng)過多、甚至黃體破裂出血,提示目前治療的不充分和不規(guī)范。

        3 型血管性血友病患兒是否接受規(guī)范治療,與其生活質(zhì)量密切相關(guān)。Kempers EK 等研究發(fā)現(xiàn),3型vWD 出血表型越嚴(yán)重,患者社會參與度越低[16]。目前國內(nèi)尚無血源性/重組vWF 制劑,并且vWD 未被納入門診特種病,患兒的醫(yī)藥費(fèi)用高、家庭支付能力弱。同時由于容易出血,家長對于患者外出活動、上學(xué)等感到擔(dān)心焦慮,父母因本病為遺傳性疾病而對孩子存在愧疚感,家長心理負(fù)擔(dān)較重。這使得家庭負(fù)擔(dān)明顯高于正常家庭。

        本研究借助FBS 量表評價這組3 型vWD 患者疾病的負(fù)擔(dān)。與健康兒童家庭的評分為5.36 分相比[9],本組疾病家庭負(fù)擔(dān)評分中位數(shù)為19 分,高出近4 倍。FBS 維度中家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、家庭日常生活以及家庭成員心理健康影響嚴(yán)重,而家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)最為嚴(yán)重。在我們的研究中也發(fā)現(xiàn)學(xué)齡期患兒因病不能就學(xué)時間比例為25%,即使上學(xué),50%的患兒不能正常參加學(xué)校體育活動。

        綜上所述,本研究通過對我中心登記的3 型vWD 病例的診治現(xiàn)狀分析,揭示了3 型vWD 患兒發(fā)病早,診斷存在延遲,治療不規(guī)范,疾病家庭負(fù)擔(dān)重,造成患兒生活質(zhì)量明顯下降。該現(xiàn)狀亟待改善。

        作者貢獻(xiàn)聲明艾迪、姚婉茹負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)處理及論文撰寫;陳振萍負(fù)責(zé)修改文稿;李剛、劉國青、甄英姿、吳心怡負(fù)責(zé)病人隨訪及數(shù)據(jù)收集;吳潤暉負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)及文稿修改

        利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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