唐亮（Tang Liang），盧惠（Lu Hui），胡豫（Hu Yu）

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院血液病研究所，武漢 430022；

隨著科學(xué)研究的不斷發(fā)展，對(duì)于遺傳性易栓癥的了解也越來(lái)越深入［1-3］。遺傳性易栓癥的主要臨床表現(xiàn)為靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE），最多見(jiàn)于深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。因此，預(yù)防血栓形成是遺傳性易栓癥患者長(zhǎng)期管理中的重要一環(huán)。傳統(tǒng)的抗凝方式主要是通過(guò)口服維生素K 拮抗劑（vitamin K antagonists，VKAs）華法林或通過(guò)靜脈或皮下注射肝素來(lái)治療或預(yù)防VTE 的發(fā)生。但肝素類(lèi)藥物需注射使用，長(zhǎng)期使用依從性難以保障；而華法林需定期監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR），易受食物和眾多藥物間相互作用的影響［4］。目前已有新型口服抗凝藥物（novel oral anticoagulants，NOACs）用于治療遺傳性易栓癥的病例報(bào)道，也有關(guān)于NOACs治療遺傳性易栓癥的更高質(zhì)量的隊(duì)列研究正在開(kāi)展，希望能夠?yàn)橹委熯z傳性易栓癥提供更多和更優(yōu)的方案。

1 NOACs 的概述

1.1 NOACs 的一般特性

不同于VKAs 作用于多種凝血因子，NOACs 通過(guò)抑制凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中個(gè)別凝血因子的激活而發(fā)揮作用。NOACs 主要包括兩類(lèi)：一類(lèi)是直接凝血酶抑制劑（direct thrombin inhibitor，DTI）——達(dá)比加群酯；另一類(lèi)是FⅩa 抑制劑——國(guó)內(nèi)主要有利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班。DTI 既能抑制游離的凝血酶也能抑制與血凝塊結(jié)合的凝血酶；而FⅩa 抑制劑僅選擇性的單獨(dú)抑制FⅩa，從而影響凝血酶原復(fù)合物的生成，而不直接抑制凝血酶，且對(duì)血小板沒(méi)有影響［5］。

達(dá)比加群酯于2013年在我國(guó)批準(zhǔn)上市，藥品經(jīng)胃腸道吸收轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群后與凝血酶結(jié)合從而阻斷纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白以阻止血栓形成［6］。80%的達(dá)比加群在腎臟被代謝清除；利伐沙班是首個(gè)口服FⅩa 抑制劑，于2009年在我國(guó)上市銷(xiāo)售。經(jīng)口服吸收后，其生物利用度可達(dá)80%及以上。利伐沙班的半衰期約為5～9 h，35%由腎臟清除；阿哌沙班，同樣也屬于FⅩa 抑制劑，2013年CFDA 批準(zhǔn)其在中國(guó)上市用于成人擇期髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者VTE 的預(yù)防。其結(jié)構(gòu)更優(yōu)，具有良好的抗凝作用，被認(rèn)為是一種安全、耐受性好、有效的口服抗凝劑。阿哌沙班的半衰期為12 h，25%由腎臟代謝清除；艾多沙班，是最新上市的FⅩa 抑制劑。2015年歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準(zhǔn)其用于DVT 和PE 的預(yù)防和治療。艾多沙班的半衰期為10～14 h，50%由腎臟代謝清除［7］。

抗凝藥物使用過(guò)程中對(duì)于出血事件的預(yù)防管理不可或缺。使用傳統(tǒng)抗凝藥物VKAs 抗凝時(shí)，可使用VitK 作為解毒劑。使用NOACs 抗凝時(shí)，NOACs拮抗劑可用于緊急處理出血事件。達(dá)比加群與凝血酶的結(jié)合是可逆的，因而它也可從結(jié)合體上解離下來(lái)。此外，依達(dá)賽珠單抗（idarucizumab）是首個(gè)批準(zhǔn)的NOACs 特異性拮抗劑，其與達(dá)比加群的親和力是凝血酶的350 倍，可成功用于達(dá)比加群治療后的大出血［8］。Andexanet alfa 作為FⅩa 抑制劑的拮抗劑，通過(guò)特異性結(jié)合FⅩa 抑制劑后，使得FⅩa 抑制劑血漿濃度迅速下降，進(jìn)而恢復(fù)生理性FⅩa 的止血作用，已被FDA 批準(zhǔn)用于逆轉(zhuǎn)利伐沙班、阿哌沙班等使 用 后 的 大 出 血［9］。Ciraparantag （Aripazine／PER977）是一種廣譜抗凝劑，通過(guò)氫鍵與凝血酶抑制劑及FⅩ抑制劑結(jié)合來(lái)逆轉(zhuǎn)其抗凝作用［10-11］。

1.2 NOACs 的優(yōu)勢(shì)與缺點(diǎn)

與傳統(tǒng)口服抗凝劑相比，NOACs 有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：①安全性更優(yōu)，NOACs 達(dá)峰時(shí)間短，起效快，代謝快，且使用NOACs 患者發(fā)生出血性事件（如顱內(nèi)出血事件）的概率低［12］；②與食物、藥物之間的相互作用較傳統(tǒng)抗凝藥物少，因此無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能；③有效劑量變化范圍小，固定劑量能適合大多數(shù)人，從而能提高患者的依從性。不可回避，NOACs也存在著一定缺點(diǎn)，如：①NOACs 半衰期短，若患者漏服，易引起嚴(yán)重的并發(fā)癥；②NOACs 由腎臟及肝臟代謝排出體外，對(duì)于肝、腎功能不全的患者易造成進(jìn)一步的負(fù)擔(dān)；③對(duì)于服用NOACs 的患者還可能影響實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，例如服用達(dá)比加群酯、利伐沙班及阿哌沙班可能影響對(duì)FVL 缺陷患者APCR 的監(jiān)測(cè)，服用FⅩa 抑制劑可能影響抗凝血酶（AT）和PS 水平和活性的監(jiān)測(cè)［13-14］。因此，對(duì)于服用NOACs 的患者，需注意可能造成的遺傳性易栓癥監(jiān)測(cè)假陽(yáng)性及假陰性風(fēng)險(xiǎn)的增加。

2 NOACs 在遺傳性易栓癥患者中的應(yīng)用

對(duì)于遺傳性易栓癥患者給予NOACs 進(jìn)行抗凝防治已在易栓癥診斷與防治中國(guó)指南（2021年版）中得到推薦［15］。然而對(duì)于不同NOACs 治療不同類(lèi)型的易栓癥患者的療效及安全性的差異，目前仍無(wú)明確的答案。以下總結(jié)了部分關(guān)于NOACs 用于遺傳性易栓癥患者的病例報(bào)道（表1）及相關(guān)研究數(shù)據(jù)。

表1 NOACs 治療遺傳性易栓癥的病例報(bào)道總結(jié)

McBride 等回顧性分析了13 名患有遺傳性易栓癥并診斷為VTE 的患者采用NOACs 進(jìn)行抗凝治療的情況。在經(jīng)過(guò)2年的中位隨訪時(shí)間，1 例（8%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)性VTE，2 例（15%）出現(xiàn)出血性事件。這表明NOACs 用于遺傳性易栓癥患者抗凝治療及VTE 預(yù)防具有良好的療效［16］。另一隊(duì)列研究共納入181 名遺傳性／獲得性易栓癥患者，其中96 名（包括抗磷脂綜合征患者10 名）接受NOACs 抗凝治療，另外85 名（包括抗磷脂綜合征患者12 名）接受VKAs 治療，結(jié)果顯示，NOACs 治療組VTE 的有效性與VKAs 相似，并且導(dǎo)致的臨床相關(guān)的出血事件顯著減少［17］。Undas 團(tuán)隊(duì)于2017年報(bào)道33 名患有嚴(yán)重易栓癥患者接受NOACs（包含阿哌沙班、達(dá)比加群和利伐沙班）治療的療效，其中3 名（9%）患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)性VTE［18］。隨后該團(tuán)隊(duì)于2021年再次報(bào)道了一項(xiàng)包含56 名嚴(yán)重易栓癥患者使用NOACs 治療效果的隊(duì)列研究，結(jié)果表明，全劑量的達(dá)比加群或阿哌沙班對(duì)嚴(yán)重遺傳性易栓癥患者有效且安全［19］。

除此之外，部分報(bào)道的NOACs 用于VTE 患者的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中也涉及NOACs 在易栓癥患者相關(guān)VTE 中應(yīng)用的療效數(shù)據(jù)。Gaddh 等薈萃了八項(xiàng)包含有易栓癥患者應(yīng)用NOACs 的2 至3 期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)其中比較NOACs 與肝素／VKAs 治療易栓癥患者相關(guān)VTE 療效的數(shù)據(jù)進(jìn)行提取分析，其中涉及遺傳性易栓癥研究的臨床試驗(yàn)有三項(xiàng)（EINSTEIN-DVT，EINSTEIN-PE 和Hokusai-VTE），使用的NOACs 有利伐沙班和艾多沙班［20-22］。經(jīng)薈萃分析后表明：NOACs 的療效和安全性與VKAs相似，可用于治療和預(yù)防各種易栓癥患者的VTE［23］。在RE-MEDY 臨床試驗(yàn)中，比較了在易栓癥患者中使用達(dá)比加群（262 例）與華法林（263例）的療效差異，結(jié)果顯示兩組患者的VTE 復(fù)發(fā)率及VTE 相關(guān)死亡率沒(méi)有差異，即達(dá)比加群可作為易栓癥患者傳統(tǒng)抗凝藥物的替代。然而，該人群中還包括獲得性易栓癥——抗磷脂綜合征患者67例，且迄今為止沒(méi)有報(bào)告任何亞組分析。因此仍無(wú)法確定具體某一類(lèi)型的遺傳性易栓癥患者中NOACs 的療效［24-26］。

2.1 抗凝血酶缺陷癥和蛋白C／S 缺陷癥

在我國(guó)及亞洲地區(qū)，遺傳性易栓癥以抗凝蛋白缺陷（抗凝血酶缺陷癥、蛋白C 缺陷癥和蛋白S 缺陷癥）為主。對(duì)于AT 缺陷癥并發(fā)血栓的患者，常用的治療方法為肝素、華法林以及AT 替代療法。幾項(xiàng)病例報(bào)道分別發(fā)現(xiàn)利伐沙班、艾多沙班和阿哌沙班治療AT 缺乏相關(guān)的VTE 效果顯著，且可以預(yù)防VTE 復(fù)發(fā)［33-35］。此外，Plander 等的報(bào)道中還發(fā)現(xiàn)利伐沙班對(duì)于藥物相關(guān)的獲得性抗凝血酶缺陷癥也有效，該患者同時(shí)合并FⅤLeiden 突變［38］。Fukuda等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在血漿AT 抗原和活性低的小鼠中，F(xiàn)Ⅹa 抑制劑艾多沙班較肝素能展現(xiàn)出更好的抗血栓作用［39］。

PC 和PS 是肝臟合成的維生素K 依賴(lài)的糖蛋白。PS 可以作為蛋白C 的輔因子，協(xié)助滅活FⅤa和FⅧa；也可以作為組織因子途徑抑制物輔因子，提高組織因子途徑抑制物對(duì)FⅩa 的滅活能力；除此之外，還可以直接抑制FⅩ的激活。在口服華法林治療蛋白C 或蛋白S 缺乏癥時(shí)，由于華法林在抑制維生素K 依賴(lài)的凝血因子的同時(shí)也會(huì)抑制體內(nèi)PC和PS 的合成。因此，口服華法林伴隨機(jī)體PC、PS的缺乏會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)高凝狀態(tài)從而形成微血栓造成皮膚壞死，引起華法林誘導(dǎo)的皮膚壞死（warfarininducedskin necrosis，WISN）。部分病例報(bào)道已展示利伐沙班、達(dá)比加群在治療蛋白C 缺陷癥患者中效果，且對(duì)于伴WISN 患者，使用NOACs 能使患者癥狀緩解更快，副作用更少［26-29］。然而對(duì)于NOACs在蛋白S 缺陷癥患者中的應(yīng)用，在不同的報(bào)道中卻顯示出相矛盾的結(jié)果。一名患者在使用利伐沙班治療后展示出良好療效，并且能使WISN 癥狀緩解［30］。然而另外兩名患者分別使用利伐沙班治療蛋白S 缺乏癥2月和5月后均出現(xiàn)新的VTE［31］。這一矛盾的結(jié)果，可能是由于不同患者體內(nèi)PS 的活性的差異導(dǎo)致的，還需要后續(xù)的大型研究來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明。

2.2 FⅤLeiden 突變和凝血酶原基因G20210A 突變

在歐美人群中，遺傳性易栓癥主要以凝血功能增強(qiáng)的FⅤLeiden 突變和凝血酶原基因G20210A突變?yōu)橹?，該?lèi)突變我國(guó)人群中罕見(jiàn)。FⅤLeiden突變是發(fā)生在FⅤ基因10 號(hào)外顯子第1691 位核苷酸的突變，該突變?cè)斐闪嘶罨鞍證 抵抗（activated protein C resistance，APCR）現(xiàn)象，從而使得FⅤa 被APC 裂解速度減慢，凝血酶活性增強(qiáng)，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加。FⅤLeiden 突變的患者初始治療一般選用肝素，后續(xù)改為華法林。Cook 等曾報(bào)道一則使用利伐沙班成功治療FⅤLeiden 突變患者相關(guān)VTE 的案例，患者無(wú)不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)性血栓形成［36］。而在另一報(bào)道中一例FⅤLeiden 突變伴DVT、PE 患者采用利伐沙班維持治療期間出現(xiàn)了反復(fù)胃腸道的出血［37］。此外，達(dá)比加群也成功用于FⅤLeiden 突變的抗凝治療［18］。這些病例報(bào)道提示我們NOACs可能可作為部分患者VKAs 的替代治療。

凝血酶原基因G20210A 突變是較FⅤLeiden突變稍弱的VTE 危險(xiǎn)因素。它發(fā)生在凝血酶原基因3’端非翻譯區(qū)第20210 位G-A，可導(dǎo)致血漿凝血酶原水平升高，增加靜脈血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。除了使用華法林進(jìn)行抗凝治療外，Undas 等報(bào)道了4 名凝血酶原基因G20210A 突變患者使用利伐沙班、達(dá)比加群抗凝治療的情況。其中一名患者雖然在使用利伐沙班抗凝治療12 個(gè)月后，出現(xiàn)了復(fù)發(fā)DVT，但隨后的治療采用達(dá)比加群后，在17 個(gè)月的隨訪期間，未觀察到復(fù)發(fā)性VTE 或嚴(yán)重出血事件［18］。

3 展望

隨著人們對(duì)遺傳性易栓癥的認(rèn)識(shí)不斷提高，越來(lái)越多的遺傳性易栓癥患者能找到確切病因。NOACs 由于其獨(dú)有的優(yōu)勢(shì)，成為血栓性疾病治療中的明星藥物。NOACs 也可作為遺傳性易栓癥患者抗凝治療的選擇，現(xiàn)有的研究表明，其在安全性及有效性方面并不劣于傳統(tǒng)抗凝藥。根據(jù)既往病例報(bào)道及臨床研究結(jié)果，除根據(jù)不同患者肝、腎功能等情況制定個(gè)體化的臨床方案外，還得出以下提示：1.對(duì)于血漿AT 活性降低的AT 缺乏癥患者，尤其是肝素結(jié)合區(qū)突變，因傳統(tǒng)抗凝藥物肝素的抗凝效果依賴(lài)于AT，可能導(dǎo)致肝素的抗凝效果不佳。因此，對(duì)于AT缺乏患者血栓急性期可以考慮使用NOACs 進(jìn)行抗凝治療，可能更具有理論上的優(yōu)勢(shì)［37-38］；2.口服華法林治療蛋白C 或蛋白S 缺乏癥時(shí)，由于華法林在抑制維生素K 依賴(lài)的凝血因子的同時(shí)也會(huì)抑制體內(nèi)PC 和PS 的合成，因此對(duì)于PC 或PS 缺乏的易栓癥患者長(zhǎng)期抗凝藥物選擇NOACs 亦具有可能的理論優(yōu)勢(shì)。此外，利伐沙班或達(dá)比加群可用于逆轉(zhuǎn)華法林誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)C 缺乏癥患者的WISN；3.對(duì)于FⅤLeiden 突變患者，使用NOACs 應(yīng)注意可能會(huì)造成APCR 測(cè)定中的凝血時(shí)間的延長(zhǎng)，造成檢測(cè)結(jié)果的不準(zhǔn)確。建議可以通過(guò)直接DNA 檢測(cè)方法進(jìn)行FVL 檢 測(cè) 或在消除NOACs 干擾 后檢 測(cè)［13，38］。當(dāng)前，有關(guān)于NOACs 在遺傳性易栓癥中應(yīng)用情況的大型臨床研究還較少，且缺乏進(jìn)一步的亞組分析以便指導(dǎo)不同病因的遺傳性易栓癥患者藥物的選擇。因此，今后還有待開(kāi)展大型的隨機(jī)對(duì)照臨床研究來(lái)評(píng)估NOACs 抗凝治療中VTE 復(fù)發(fā)率、出血事件發(fā)生率及致死致殘率等指標(biāo)，從而進(jìn)一步指導(dǎo)臨床上藥物的選擇以及治療方案的制定。

作者貢獻(xiàn)聲明胡豫、唐亮、盧惠撰寫(xiě)該文章；胡豫負(fù)責(zé)整體的設(shè)計(jì)及修正

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突