黃世斌 盛健 徐思琪 閔晴晴 張向怡 孫麗昕

1嘉興市第二醫(yī)院耳鼻咽喉科，嘉興 314000；2嘉興市第二醫(yī)院科教科，嘉興 314000；3嘉興市第二醫(yī)院檢驗科，嘉興 314000；4嘉興市第二醫(yī)院院感防?？?，嘉興 314000；5吉林大學公共衛(wèi)生學院，長春 130012；6長春市婦產(chǎn)醫(yī)院產(chǎn)科，長春 130012

梅毒是由梅毒螺旋體蒼白亞種感染人體所引起的一種古老而危害性大的性傳播疾病[1]。妊娠后感染梅毒可引起流產(chǎn)、死胎以及低出生體重等多種不良妊娠結(jié)局[2-3]。本研究通過對梅毒產(chǎn)婦的調(diào)查分析，了解低出生體重兒發(fā)生的危險因素，旨在為降低和預防梅毒產(chǎn)婦低出生體重的發(fā)生提供理論依據(jù)，現(xiàn)報告如下。

對象與方法

一、研究對象

回顧性收集2013年1月1日至2017年12月31日長春市婦產(chǎn)醫(yī)院產(chǎn)科收治的梅毒產(chǎn)婦臨床資料，共計271例。妊娠梅毒的診斷根據(jù)《全國預防艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播實施方案(2015年)》[4]：(1)孕婦本人或配偶有婚外性行為及梅毒感染史，本人有流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)、死胎或分娩先天梅毒新生兒史；(2)有各期梅毒的臨床癥狀和體征；(3)梅毒螺旋體抗原血清學檢測和非梅毒螺旋體抗原血清學檢測均為陽性，符合“(3)”或更多均能確診妊娠梅毒。本研究經(jīng)過長春市婦產(chǎn)醫(yī)院倫理委員會審批（審批號：20190109-CC12），患者的身份標識全部用編碼代替，研究對象均知情同意。

二、納入標準和排除標準

納入標準：（1）孕期或者收治入院待產(chǎn)時梅毒快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗抗體（RPR）和梅毒螺旋體明膠凝集試驗（TPPA）均為陽性；（2）病例信息資料完整。

排除標準：(1)伴有較為嚴重的肝腎疾病的產(chǎn)婦；(2)多胎妊娠；(3)合并有嚴重的感染性疾病的產(chǎn)婦；(4)合并有惡性腫瘤的產(chǎn)婦；(5)由于類風濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病導致的血清學檢測假陽性結(jié)果的病例。

三、研究方法

主要的調(diào)查內(nèi)容包括：梅毒產(chǎn)婦的一般人口學特征(年齡、職業(yè)、居住地、學歷和民族等)、既往史(吸煙史、飲酒史、冶游史、手術(shù)史、既往疾病史和藥物過敏史等)、生育史(孕次、流產(chǎn)史、剖宮產(chǎn)史等)和孕產(chǎn)期情況(妊娠期合并疾病、孕期異常診斷、梅毒臨床分期和抗梅毒治療情況等)；入院時的實驗室檢查結(jié)果(肝功能、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)和梅毒血清學指標等)和妊娠結(jié)局(低出生體重、死胎、早產(chǎn)和流產(chǎn)等)。低出生體重兒指出生體重＜2 500 g的新生兒[5]。

在分娩活產(chǎn)兒的病例中，根據(jù)梅毒產(chǎn)婦是否分娩低出生體重兒分為正常出生體重組（190例）和低出生體重組（40例）。經(jīng)過單因素分析和多因素分析探討梅毒產(chǎn)婦發(fā)生低出生體重的影響因素；并繪制ROC曲線對建立的Logistic回歸擬合模型預測效果進行真實性評價(包括靈敏度、特異性和約登指數(shù))。

四、統(tǒng)計學分析

利用EpiData3.1軟件和SPSS24.0軟件進行數(shù)據(jù)收集和數(shù)據(jù)庫建立。各項指標在正常出生體重組和低出生體重組的差異的單因素分析采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。判斷年份與梅毒感染產(chǎn)婦低出生體重發(fā)生率之間的線性趨勢Cochran-Armitage趨勢檢驗采用SAS9.0軟件完成。單因素分析結(jié)果有意義的變量納入二元非條件Logistic回歸模型當中，并計算OR值和95%CI，雙側(cè)P＜0.05認為有統(tǒng)計學意義。ROC曲線的繪制采用GraphPad Prism 8.0軟件，并計算約登指數(shù)，將其最大值作為臨界點(Z)。

結(jié) 果

一、一般情況

271例梅毒孕婦中，娩出活產(chǎn)兒者230例(84.87%)，死胎27例(9.96%)，流產(chǎn)14例(5.17%)；低出生體重兒發(fā)生率為14.76%(40例)。產(chǎn)婦的平均年齡為(28.11±5.51)歲，年齡最大者43歲，最小者17歲，以25～29歲者最多，有106例(39.11%)；民族以漢族為主，有259例(95.57%)；職業(yè)以無業(yè)者為主，有200例(73.80%)；居住地以城市為主，有186例(68.63%)。

二、梅毒產(chǎn)婦分娩低出生體重兒的情況

2013—2017年收治梅毒產(chǎn)婦分娩低出生體重兒的發(fā)生率分別為為7.86%（10/56）、15.38%（8/25）、23.26%（10/43）、6.15%（4/65）和14.55%（8/55），發(fā)生率在5年間的差異沒有統(tǒng)計學意義(χ2=6.74，P=0.150)。

三、梅毒產(chǎn)婦分娩低出生體重兒的單因素分析結(jié)果

表1顯示，兩組產(chǎn)婦在年齡、胎膜早破、抗梅毒治療、RPR＞1∶8、球蛋白＞40 g/L、尿素氮＞7.1 mmol/L、白細胞計數(shù)＞109/L、單核細胞比率＞0.08%、白蛋白＜35 g/L、血清鈣＜2.25 mmol/L、總膽固醇＜5.2 mmol/L、載脂蛋白A1＜1.2 g/L、甘油三酯＜2.25 mmol/L和C-反應(yīng)蛋白＞10 mg/L等指標中差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。

表1 梅毒產(chǎn)婦分娩低出生體重兒的單因素結(jié)果[例(%)]

四、梅毒產(chǎn)婦分娩低出生體重兒的多因素分析結(jié)果

二元非條件Logistic回歸模型分析顯示，胎膜早破(OR=4.021，95%CI：1.387～11.658)、RPR＞1∶8(OR=5.940，95%CI：2.311～15.269)、C-反應(yīng)蛋白＞10mg/L(OR=1.046，95%CI：1.020～1.072)、單核細胞比率＞0.08%(OR=1.646，95%CI：1.535～1.950)、載脂蛋白A1＜1.2 g/L(OR=1.232，95%CI：1.109～1.398)是梅毒產(chǎn)婦分娩低出生體重兒的危險因素，見表2。

表2 梅毒產(chǎn)婦分娩低出生體重兒的多因素非條件Logistic回歸分析結(jié)果

根據(jù)預測概率和實際梅毒感染產(chǎn)婦分娩低出生體重兒的情況繪制ROC曲線，曲線下面積（AUC）為0.872(95%CI：0.810～0.934)。該二元非條件Logistic回歸模型預測梅毒產(chǎn)婦分娩低出生體重兒的風險效果良好，詳見圖1。當約登指數(shù)最大值為0.617時，靈敏度為0.675，特異性為0.942，Z為0.288。

圖1 梅毒產(chǎn)婦發(fā)生低出生體重的獨立危險因素擬合模型ROC曲線

討 論

產(chǎn)婦感染梅毒除了造成母體的多系統(tǒng)和多器官損害，還能對妊娠結(jié)局產(chǎn)生影響。低出生體重是新生兒圍產(chǎn)期死亡的重要危險因素，成年期的一些胎源性疾?。ㄈ缍@、腦癱）以及產(chǎn)婦抑郁癥均與其有關(guān)[6-9]。本研究中梅毒產(chǎn)婦分娩低出生體重兒的發(fā)生率(14.76%)要高于張鈺[7]和胡健偉[10]的報道，但與秦家碧[6]的Meta分析結(jié)果(13.2%)相似。本研究經(jīng)多因素非條件Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)梅毒產(chǎn)婦分娩低出生體重兒的多種危險因素，分析如下。

一、高RPR滴度

張曉輝等[11]指出較高的RPR滴度將會使梅毒產(chǎn)婦分娩低出生體重兒的風險增加，這與本研究的結(jié)果一致。較高的RPR滴度意味著機體更多的細胞和組織被梅毒螺旋體破壞，孕婦胎盤組織的損傷也更嚴重，直接影響胎兒的營養(yǎng)吸收和發(fā)育，也會同時引起早產(chǎn)和胎膜早破，這些都將增加低出生體重兒的發(fā)生風險[12]。有學者指出首次產(chǎn)前梅毒篩查陽性者應(yīng)暫緩備孕計劃，進行系統(tǒng)治療，將梅毒滴度下降至原滴度的4倍及以下，并堅持隨訪至少半年及以上抗體滴度穩(wěn)定或者轉(zhuǎn)陰后備孕才會較為安全[13]。

二、胎膜早破

本研究表明產(chǎn)婦感染梅毒是胎膜早破的主要危險因素，與楊銀霞等[14-16]的結(jié)果一致。也有學者認為胎膜早破往往會導致提前終止妊娠，一旦提前終止妊娠將會很大概率出現(xiàn)早產(chǎn)，從而伴隨著低出生體重的發(fā)生[17]。

三、C-反應(yīng)蛋白增高

本研究結(jié)果提示產(chǎn)婦血清C-反應(yīng)蛋白＞10 mg/L將會增加低出生體重的發(fā)生，這和Retnakaran等[17-19]報道的結(jié)論一致。有學者提出血清C-反應(yīng)蛋白過高可以引起母胎交界面平衡被打破，這與胎盤發(fā)育不良、早產(chǎn)以及血管功能障礙等有一定關(guān)聯(lián)，從而使宮內(nèi)胎兒的發(fā)育受到影響，最終引發(fā)胎兒出生體重的降低[20]。

四、低載脂蛋白A1

本研究顯示載脂蛋白A1＜1.2 g/L將會使低出生體重發(fā)生的風險升高，與古麗尼格爾·木合臺爾等[21]的研究結(jié)果類似。但也有研究認為孕產(chǎn)婦血清載脂蛋白A1水平對低出生體重等不良妊娠結(jié)局沒有預測作用[22-23]。載脂蛋白A1主要結(jié)合高密度脂蛋白，可將膽固醇運輸至肝臟進行代謝清除，降低血管壁內(nèi)脂質(zhì)累積引起血管壁損傷及胎盤功能受損，改善胎兒的營養(yǎng)供應(yīng)，載脂蛋白A1的降低會引發(fā)新生兒低出生體重的風險[24]。

五、高單核細胞比率

本研究提示高單核細胞比率與梅毒感染產(chǎn)婦低出生體重發(fā)生可能有關(guān)，可能原因是單核細胞比率反映機體感染嚴重的程度，其水平升高預示著機體淋巴細胞水平的降低以及中性粒細胞的增多，導致中性粒細胞和淋巴細胞在機體內(nèi)的平衡被破壞[25]。

六、局限性

由于本研究為單中心研究，病例來源單一，未能收集分析孕婦產(chǎn)前體重、孕前體重和身高等被以往研究認為和新生兒低出生體重發(fā)生風險相關(guān)的變量。因此結(jié)果的外推應(yīng)該謹慎，還有待前瞻性大樣本研究證實。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明黃世斌：研究設(shè)計、文獻檢索、論文撰寫、論文修改；盛?。簲?shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計分析、論文撰寫；徐思琪：審改文章；閔晴晴：數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計校對；張向怡：論文修改、數(shù)據(jù)收集；孫麗昕：數(shù)據(jù)收集