謝雪梅 邱榮仙 何雄志 黃曉剛 邱志晨 梁子昌 湯明珠

（1莆田學(xué)院附屬醫(yī)院感染性疾病科 福建莆田 351100；2莆田學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院 福建莆田 351100）

丙型肝炎為常見(jiàn)的肝炎類(lèi)型，多由丙型肝炎病毒（HCV）感染導(dǎo)致，具有一定的傳染風(fēng)險(xiǎn)，血液、母嬰、性接觸是其主要傳播途徑，對(duì)患者肝臟造成侵犯，誘發(fā)乏力、肝區(qū)不適、食欲減退、惡心等癥狀，對(duì)患者健康造成較大影響[1]。丙型肝炎早期發(fā)病較為隱匿，并無(wú)典型癥狀表現(xiàn)，多于健康體檢中發(fā)現(xiàn)，但隨著病情進(jìn)展，會(huì)導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死及纖維化，是誘發(fā)肝硬化、肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)積極展開(kāi)針對(duì)性治療。目前臨床治療慢性丙型肝炎的基礎(chǔ)目標(biāo)為清除HCV，減輕肝臟損害，控制患者病情發(fā)展，避免出現(xiàn)肝硬化、肝癌等嚴(yán)重癥狀[2]。近年來(lái)，直接抗病毒藥物（Direct-Acting Antiviral Agents,DAAs）在臨床得到應(yīng)用，具有療效佳、療程短、用藥方便、安全性高等優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用效果備受認(rèn)可[3]。慢性丙型肝炎經(jīng)DAAs治療后能夠獲得較好的抗病毒效果，但對(duì)患者肝纖維化作用有限，肝纖維化仍會(huì)存在并持續(xù)進(jìn)展，影響患者預(yù)后效果[4]。隨著傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)中成藥在防治肝纖維化方面具有一定作用。本研究旨在探討慢性丙型肝炎采用DAAs抗病毒聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療的療效。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年1月至2022年1月醫(yī)院收治的慢性丙型肝炎患者90例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組45例。觀察組女17例，男28例；年齡28～73歲，平均年齡（41.82±6.07）歲；體質(zhì)量40～87 kg，平均體質(zhì)量（67.82±4.73）kg；病程6個(gè)月～15年，平均（6.96±1.87）年。對(duì)照組女16例，男29例；年齡27～74歲，平均年齡（41.56±6.35）歲；體質(zhì)量40～88 kg，平均體質(zhì)量（67.45±4.38）kg；病程6個(gè)月～14年，平均（6.62±1.75）年。兩組一般資料比較，均衡可對(duì)比（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫審編號(hào)2020（015）號(hào)]。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《丙型肝炎防治指南（2019年版）》[5]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；血清抗HCV陽(yáng)性時(shí)間≥6個(gè)月；意識(shí)清楚并自愿簽署知情同意書(shū)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他類(lèi)型的肝炎病毒或慢性肝?。粚?duì)本研究所用藥物存在過(guò)敏反應(yīng)；伴有惡性病變；有認(rèn)知障礙。

1.3 治療方法 對(duì)照組采用DAAs治療：對(duì)于基因1b型丙型肝炎患者選擇艾爾巴韋格拉瑞韋片（注冊(cè)證號(hào)H20180017）治療12周，非基因1b型的患者使用索磷布韋維帕他韋片（注冊(cè)證號(hào)H20180024），均為1片/次，1次/d。觀察組在此基礎(chǔ)上加用扶正化瘀膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字Z20020073），5粒/次，3次/d。兩組均治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)（1）療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。治療后肝區(qū)不適、食欲減退、乏力等癥狀均消失，肝功能恢復(fù)正常為顯效；患者經(jīng)治療后肝區(qū)不適、食欲減退、乏力等癥狀均得到改善，肝功能指標(biāo)大部分恢復(fù)正常為有效；患者經(jīng)治療后肝區(qū)不適、乏力等癥狀未見(jiàn)改善甚至加重，肝功能受損加重為無(wú)效。顯效與有效之和為總有效。（2）比較兩組丙肝RNA轉(zhuǎn)陰率。治療12周后采集靜脈血用于檢測(cè)丙肝RNA病毒載量，應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量法檢測(cè)，檢測(cè)值＜20 IU/ml提示轉(zhuǎn)陰。（3）肝纖維化指標(biāo)。分別于治療前、治療12周后，取兩組患者3 ml空腹靜脈血，以3 000 r/min速度離心10 min，取血清用于檢測(cè)透明質(zhì)酸（Hyaluronic Acid,HA）、Ⅲ型前膠原（Procollagen TypeⅢ,Pc-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（ⅣCollagen,Ⅳ-c）、層粘連蛋白（Laminin,LN），檢測(cè)方法為放射免疫分析法。（4）肝功能。分別于治療前、治療12周后，取兩組患者5 ml空腹靜脈血，離心速度3 000 r/min，時(shí)間以10 min為宜，檢測(cè)指標(biāo)包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（Alanine Sminotransferase,ALT）、谷 氨 酰 轉(zhuǎn) 肽 酶（Gamma-Glutamyl Transpeptidase,GGT)、天 門(mén) 冬 氨 酶（Aspartate Transaminase,AST）、總膽紅素（Total Bilirubin,TBil），采用自動(dòng)生化分析儀（貝克曼DXC600）進(jìn)行檢測(cè)，方法為透射比色法。（5）比較兩組藥物安全性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效及丙肝RNA轉(zhuǎn)陰率對(duì)比 兩組治療總有效率、丙肝RNA轉(zhuǎn)陰率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組療效及丙肝RNA轉(zhuǎn)陰率對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組肝纖維化指標(biāo)對(duì)比 治療后兩組肝纖維化指標(biāo)均降低，且觀察組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組肝纖維化指標(biāo)對(duì)比（ng/ml，±s）

表2 兩組肝纖維化指標(biāo)對(duì)比（ng/ml，±s）

LN治療前 治療后觀察組對(duì)照組組別 n Pc-Ⅲ治療前 治療后HA治療前 治療后Ⅳ-c治療前 治療后45 45 t P 54.14±10.74 54.45±10.41 0.139 0.890 30.69±3.34 45.78±5.45 15.836 0.000 140.49±14.97 139.66±15.05 0.262 0.794 58.28±6.47 100.78±9.86 24.175 0.000 152.62±20.85 151.47±20.27 0.265 0.791 66.16±5.85 119.38±12.43 25.987 0.000 188.56±24.48 189.45±25.37 0.169 0.866 97.35±8.24 155.12±12.53 25.841 0.000

2.3 兩組肝功能對(duì)比 治療后兩組TBil、AST、ALT、GGT水平均降低，且觀察組TBil、AST、ALT、GGT水平均更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組肝功能對(duì)比（±s）

表3 兩組肝功能對(duì)比（±s）

GGT（U/L）治療前 治療后觀察組對(duì)照組組別 n ALT（U/L）治療前 治療后AST（U/L）治療前 治療后TBil（μmol/L）治療前 治療后45 45 t P 78.28±7.67 78.57±7.75 0.178 0.859 21.33±2.97 32.58±4.13 14.835 0.000 65.27±6.84 65.65±6.79 0.265 0.792 25.02±4.28 29.73±5.71 4.428 0.000 71.28±6.67 71.57±6.75 0.205 0.838 21.33±2.97 32.58±4.13 8.104 0.000 69.85±5.83 69.34±6.07 0.407 0.685 30.67±2.95 37.52±3.84 9.490 0.000

2.4 兩組藥物安全性對(duì)比 兩組藥物安全性相比， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組藥物安全性對(duì)比[例（%）]

3 討論

HCV感染發(fā)生率越來(lái)越高，已成為全球性的健康問(wèn)題，傳播途徑多、發(fā)病隱匿，且患者痊愈后仍會(huì)再次發(fā)病，導(dǎo)致防治難度較大[6]。急性期HCV感染患者可能出現(xiàn)乏力、食欲減退等一系列癥狀，其中超過(guò)50%的患者會(huì)引起進(jìn)行性肝病，最終轉(zhuǎn)化成慢性丙型肝炎，若治療不及時(shí)或治療方法不當(dāng)，還會(huì)導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)癌變，威脅患者生命安全[7]。對(duì)于慢性丙型肝炎患者應(yīng)及時(shí)予以抗病毒治療，控制患者病情進(jìn)展，防止進(jìn)一步損害肝臟，從而改善患者預(yù)后[8]。DAAs作為一種新研發(fā)的治療藥物，經(jīng)口服給藥后，可達(dá)到95%的病毒清除率，能夠獲得較為理想的抗病毒效果。

隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，DAAs的藥物種類(lèi)及治療方案越來(lái)越多，臨床治療選擇藥物時(shí)應(yīng)根據(jù)藥物作用靶點(diǎn)、作用機(jī)制合理選擇抗病毒藥物，并囑咐患者嚴(yán)格按照醫(yī)囑用藥，已獲得較好的抗病毒效果。索磷布韋屬于核苷酸聚合酶抑制劑，在慢性丙型肝炎的治療中已得到廣泛應(yīng)用，治愈率超過(guò)90%；達(dá)拉他韋屬于NS5A抑制劑，治療慢性丙型肝炎效果確切，且耐受性良好[9]。達(dá)拉他韋+索磷布韋治療慢性丙型肝炎能夠發(fā)揮較好的抗病毒效果，利于改善患者癥狀，控制病情進(jìn)展，治療效果備受認(rèn)可。但由于慢性丙型肝炎患者肝功能已受到不同程度的損害，反復(fù)或持續(xù)的慢性炎癥會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)合成過(guò)多而降解不足，出現(xiàn)肝纖維化，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)淖冃∪~結(jié)構(gòu)，形成假小葉或肝臟結(jié)節(jié)，最終發(fā)展成肝硬化[10]。因此，對(duì)于慢性丙型肝炎患者僅實(shí)施單純的抗病毒治療效果有限，在治療過(guò)程中加以免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化等也尤為重要[11]。相關(guān)研究顯示，肝纖維化經(jīng)積極治療后是可逆的，能夠大大降低一系列并發(fā)癥以及肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，部分藥物對(duì)肝纖維化逆轉(zhuǎn)有促進(jìn)作用，尤其是中醫(yī)藥可發(fā)揮獨(dú)特作用，獲得理想的綜合療效[12]。Pc-Ⅲ、HA、Ⅳ-c、LN均為常見(jiàn)的肝纖維化指標(biāo)，監(jiān)測(cè)其水平變化能夠反映出纖維化程度。

傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為，肝臟疾病多因正氣虧虛，以致肝氣郁結(jié)、肝絡(luò)阻塞、肝腎不足，瘀血不行以致新血無(wú)法產(chǎn)生，虛瘀惡性循環(huán)，加重病情，故治療應(yīng)以益精養(yǎng)肝、健脾益氣、活血祛瘀為主。扶正化瘀膠囊為中成藥，由多味中藥材經(jīng)現(xiàn)代工藝制成，具有養(yǎng)肝、益精氣、活血化瘀的作用[13]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療效果、丙肝RNA轉(zhuǎn)陰率相當(dāng)；兩組治療后肝纖維化、肝功能等指標(biāo)水平均降低，且觀察組更低。兩組藥物安全性相當(dāng)。表明慢性丙型肝炎患者采用DAAs抗病毒聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療效果較好，具有較好的抗纖維化作用，患者肝功能恢復(fù)效果更好，且安全性較高。分析其原因?yàn)?，扶正化瘀膠囊中桃仁、丹參能夠調(diào)節(jié)陰陽(yáng)平衡，發(fā)揮活血化瘀、調(diào)理肝臟等作用；松花粉、蟲(chóng)草補(bǔ)虛損、益精氣、益氣潤(rùn)燥；絞股藍(lán)補(bǔ)虛、健脾、消炎解毒；五味子收斂固澀、益氣生津。諸藥合用，共奏活血化瘀、益精養(yǎng)肝之效[14]?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，慢性丙型肝炎患者采用扶正化瘀膠囊治療能夠逆轉(zhuǎn)肝纖維化的病理改變，減少肝細(xì)胞膠原蛋白合成，增強(qiáng)患者免疫功能，促進(jìn)肝功能恢復(fù)[15]。慢性丙型肝炎采用DAAs抗病毒聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療可發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)治療效果，既能獲得理想的抗病毒效果，又能逆轉(zhuǎn)肝纖維化，從而使患者肝功能得到較好恢復(fù)，且中成藥藥物毒性低，應(yīng)用安全性有保障。

綜上所述，與單純DAAs抗病毒治療相比，慢性丙型肝炎患者加用扶正化瘀膠囊治療效果更佳，具有理想的抗纖維化作用，利于促進(jìn)患者肝功能恢復(fù)，且藥物安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。