王梓宇 王洪陽(yáng) 王清海 黃濤 紀(jì)建磊 郭琛 董震 曹延煒

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院腎臟移植科,山東 青島 266100)

近20年來(lái)隨著移植技術(shù)的進(jìn)步及免疫抑制劑的應(yīng)用，受者移植腎長(zhǎng)期存活率明顯提高，同時(shí)發(fā)生排斥及感染的風(fēng)險(xiǎn)呈逐漸下降趨勢(shì)。他克莫司作為腎移植后大多數(shù)免疫抑制方案的主要藥物，由于其治療窗狹窄，個(gè)體間藥代動(dòng)力學(xué)差異較大，使其在臨床的應(yīng)用較為復(fù)雜[1]。他克莫司血藥濃度過高會(huì)致糖代謝和脂代謝的異常，對(duì)腎移植術(shù)后患者的預(yù)后會(huì)產(chǎn)生不良影響[2]。他克莫司有3種口服劑型：即釋劑型他克莫司(普通劑型他克莫司，IR-Tac)、緩釋劑型他克莫司(ER-Tac)以及溶解劑型他克莫司，ER-Tac更有利于延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間和提高生物利用度[3]，在對(duì)人體保持相同免疫抑制強(qiáng)度的同時(shí)具有更平穩(wěn)的血藥濃度，而且可降低藥物濃度的峰值，減少峰值濃度過高給患者帶來(lái)的各種不良反應(yīng)。目前術(shù)后立即服用ER-Tac的人群與術(shù)后服用IR-Tac的人群在血藥濃度、濃度個(gè)體變異度(IPV)、腎功能、血糖水平、生化指標(biāo)水平等方面均存在一定的差異[4]。WENG等[5]的研究結(jié)果表明IR-Tac轉(zhuǎn)換為ER-Tac后患者依從性會(huì)明顯提高，但是換藥對(duì)血藥濃度、IPV、腎功能、生化指標(biāo)等影響未進(jìn)行研究。本研究旨在探討腎移植術(shù)后患者在術(shù)后1～2年內(nèi)由IR-Tac轉(zhuǎn)換為ER-Tac后對(duì)血藥濃度、IPV、腎功能、血糖水平等是否產(chǎn)生影響及產(chǎn)生影響的時(shí)間。

1 資料與方法

以我院腎移植術(shù)后2019年2月—2020年2月將IR-Tac更換為ER-Tac的39例患者為轉(zhuǎn)換組，以術(shù)后持續(xù)服用IR-Tac的100例患者為對(duì)照組?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：①18歲≤年齡≤65歲；②于我科行腎移植術(shù)，術(shù)后采用三聯(lián)免疫抑制方案治療；③轉(zhuǎn)換組患者術(shù)后早晚服用IR-Tac 1～2年后，等量1∶1更換為ER-Tac，并且服用ER-Tac時(shí)間超過1年；④對(duì)照組按2∶5比例納入與轉(zhuǎn)換組同一時(shí)間行腎移植手術(shù)，術(shù)后立即早晚服用IR-Tac且期間從未更換其他藥物的患者，服用時(shí)間2～3年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①失訪患者；②在隨訪期間多次調(diào)整免疫抑制劑種類的患者；③有多器官移植史或者參與其他臨床試驗(yàn)者。轉(zhuǎn)換組患者更換為ER-Tac的原因：術(shù)后他克莫司血藥濃度過高或不穩(wěn)定更換者22例，術(shù)后血糖水平過高更換者7例，血液中肌酐水平高于正常值更換者4例，術(shù)后發(fā)生不良反應(yīng)更換者4例，個(gè)人主觀意愿更換者2例。

收集轉(zhuǎn)換組患者換藥前與換藥后3、6、12個(gè)月時(shí)的腎功能指標(biāo)水平、血糖水平、三酰甘油水平、膽固醇水平、高密度脂蛋白水平、低密度脂蛋白水平、他克莫司血藥濃度、他克莫司的IPV及術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)及排斥反應(yīng)情況。

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)于符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，對(duì)于換藥前與換藥后3、6、12個(gè)月計(jì)量指標(biāo)的比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有顯著性。

2 結(jié) 果

2.1 他克莫司緩釋膠囊應(yīng)用的有效性

轉(zhuǎn)換組患者換藥前空腹血糖、膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白水平及他克莫司血藥濃度與換藥后3、6、12個(gè)月時(shí)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；他克莫司的IPV于換藥后3、6、12個(gè)月明顯降低，分別與換藥前比較差異具有顯著性(t=2.228～2.639，P<0.05)；換藥后3、6個(gè)月肌酐水平與換藥前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是換藥后12個(gè)月肌酐水平與換藥前比較，差異具有顯著性(t=3.101，P<0.05)。見表1。

2.2 他克莫司緩釋膠囊應(yīng)用的安全性

換藥后1年內(nèi)轉(zhuǎn)換組均未出現(xiàn)排斥反應(yīng)，發(fā)生泌尿系感染4例，肺部感染3例，蛋白尿2例，腹瀉2例；普通劑型組患者發(fā)生肺部感染10例，泌尿系感染9例，腹瀉6例，蛋白尿4例，血肌酐升高4例，轉(zhuǎn)氨酶升高1例，排斥反應(yīng)2例，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 轉(zhuǎn)換組患者換藥前后各指標(biāo)的比較Tab.1 Comparison of indicators before and after conversion in the conversion group (n=39,

3 討 論

移植術(shù)后的腎功能維護(hù)是移植腎長(zhǎng)期存活的關(guān)鍵因素，而免疫方案的選取對(duì)改善腎功能起著至關(guān)重要作用[6]。高血藥濃度可能引起多種毒副作用，如高血壓、糖尿病、心臟病、高脂血癥、感染和腫瘤等[7]，與之對(duì)立的是因血藥濃度不足而發(fā)生的移植后排斥反應(yīng)[8-9]。因?yàn)椴煌瑐€(gè)體以及同一個(gè)體不同時(shí)間對(duì)藥物均存在較明顯的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)差異，而且他克莫司是一種具有藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異明顯、量效關(guān)系明確、治療窗窄的臨床藥物[10-11]。

本研究回顧性分析39例術(shù)后因不同原因1∶1等量更換為ER-Tac治療的移植患者，結(jié)果顯示更換藥物后3、6、12個(gè)月藥物濃度差異均無(wú)顯著性，而IPV差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，濃度變異度均數(shù)分別下降了15%、15%、14%，提示他克莫司緩釋膠囊比普通劑型在不改變藥物濃度的前提下，個(gè)體間的差異更小，血藥濃度更加穩(wěn)定。研究表明與每日2次使用IR-Tac相比，ER-Tac可使受者的血液濃度更加平穩(wěn)[12]，其可能的原因是ER-Tac含有乙基纖維素，比IR-Tac的交聯(lián)羧甲纖維素更有利于延長(zhǎng)有效成分的釋放時(shí)間；同時(shí)他克莫司緩釋膠囊降低了服藥頻次，提高了患者服藥依從性，減少了患者漏服、錯(cuò)服藥物的可能性，從而使藥物濃度維持在更穩(wěn)定的水平[13]。此外，KAMAR等[14]研究證明他克莫司緩釋膠囊的藥物成分及更為穩(wěn)定的血藥濃度對(duì)移植后腎功能具有一定的改善作用，結(jié)果與本研究一致。相關(guān)研究證實(shí)他克莫司對(duì)血糖、生化指標(biāo)的影響呈時(shí)間、劑量依賴性[15-16]。但本研究中血糖水平、生化指標(biāo)差異并未有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能的原因是隨訪時(shí)間不足，但具體原因還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。在安全性方面，他克莫司的主要作用是降低人體發(fā)生排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[17-18]，轉(zhuǎn)換藥物的受者在1年內(nèi)均未出現(xiàn)排斥反應(yīng)，這與同時(shí)間段100例服用普通劑型的受者比較差異無(wú)顯著性，表明術(shù)后濃度穩(wěn)定期轉(zhuǎn)換藥物不會(huì)增加受者發(fā)生排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；與此同時(shí)兩組不良反應(yīng)的發(fā)生情況相比較差異亦無(wú)顯著性。研究發(fā)現(xiàn)，兩種藥物在治療方面是等效的，與IR-Tac相比，ER-Tac已被證明可提供生物等效的療效和安全性，患者從每日2次轉(zhuǎn)換為每日1次的ER-Tac方案是合理的[19-20]。因此，在腎移植術(shù)后早期是否應(yīng)用緩釋劑型代替普通劑型是一個(gè)值得深入研究的課題[21-22]。

本研究也存在一定的局限性，有研究顯示，患者服用ER-Tac與服用IR-Tac藥物達(dá)到谷濃度的時(shí)間峰相似[23]，也有研究認(rèn)為緩釋劑型達(dá)到谷濃度的時(shí)間更早[24]，另有學(xué)者認(rèn)為ER-Tac釋放的有效成分慢，在相同的每日劑量下產(chǎn)生較低的暴露量[25]，三項(xiàng)研究的結(jié)果存在爭(zhēng)議。本實(shí)驗(yàn)受條件及相關(guān)實(shí)驗(yàn)設(shè)備限制，未能對(duì)此方面進(jìn)行驗(yàn)證，該方向具有重要臨床價(jià)值，也許未來(lái)可以進(jìn)行前瞻性的研究以進(jìn)一步驗(yàn)證。

總之，術(shù)后1～2年內(nèi)將IR-Tac按1∶1等量更換為ER-Tac在保持有效免疫狀態(tài)的同時(shí)，能維持更穩(wěn)定的他克莫司血藥濃度并降低肌酐水平，有利于預(yù)防排斥反應(yīng)發(fā)生和改善移植腎的長(zhǎng)期功能，從而提高腎移植受者的長(zhǎng)期生活質(zhì)量。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of interest.

作者貢獻(xiàn)：王梓宇、王洪陽(yáng)、王清海和黃濤參與了研究設(shè)計(jì)；王梓宇、紀(jì)建磊、郭琛、董震和曹延煒參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。

Contributions： The study was designed byWANGZiyu,WANGHongyang,WANGQinghai, andHAUNGTao. The manuscript was drafted and revised byWANGZiyu,JIJianlei,GUOChen,DONGZhen, andCAOYanwei. All the authors have read the last version of the paper and consented submission.