王淑賢 王承鈺 許傳屾 李志強 蔡金貞 徐祥美 張慧 饒偉

(青島大學附屬醫(yī)院器官移植中心，山東 青島 266100)

肝移植術已成為治療終末期肝病的最佳治療手段之一，隨著技術發(fā)展，移植術后受者的存活率不斷提高[1]。但因肝移植受者大多病情重，感染的發(fā)生風險高，且肝癌患者行肝移植的占比越來越高，使得肝移植術后并發(fā)癥復雜，成為影響其預后的主要因素[2-5]。對肝移植術后患者死亡原因及臨床特征進行分析，可為肝移植受者術后的早中遠期管理提供參考依據(jù)。本研究回顧性分析了本中心肝移植術后145例死亡受者的死亡原因及臨床特征，為提高肝移植術后臨床管理水平，改善成年肝移植受者術后預后提供經(jīng)驗。

1 資料與方法

回顧性分析我院器官移植中心2016年1月—2020年12月肝移植術后145例死亡受者的臨床資料。納入標準：①供體均為公民逝世后捐獻供肝或親屬捐獻供肝；②術后免疫抑制劑方案為以他克莫司(FK506)或環(huán)孢素A(CsA)+甲潑尼龍+嗎替麥考酚酯為基礎的三聯(lián)免疫抑制方案，肝癌受者術后部分替換他克莫司為西羅莫司；③臨床資料及隨訪資料完整。排除標準：①兒童肝移植受者；②多器官聯(lián)合移植受者；③失訪者。受者術后規(guī)律性到醫(yī)院復查或電話微信隨訪，末次隨訪時間為2021年12月31日。

收集所有死亡受者的原發(fā)病、終末期肝病模型(MELD)評分、手術方式、供肝冷缺血時間、死亡原因及死亡時間等指標。將納入的所有死亡受者按術后死亡時間分為早中期(≤90 d)和晚期(>90 d)，其中原發(fā)病診斷為肝細胞癌的死亡受者，參考中國肝癌肝移植臨床實踐指南(2018版)[6]的標準，分為符合米蘭標準組、符合杭州超米蘭標準組以及符合超杭州標準組。

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。非正態(tài)分布計量資料以M(P25,P75)表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以例表示，組間比較采用χ2檢驗或者Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 臨床基本資料

145例成年肝移植死亡受者當中，男125例，女20例；平均年齡(53.77±9.47)歲。原發(fā)疾?。焊渭毎?8例，膽管細胞癌8例，膽囊癌3例，乙肝肝硬化失代償9例，酒精性肝硬化失代償4例，自身免疫性肝硬化失代償6例，肝包蟲病硬化失代償1例，原發(fā)性膽汁性肝硬化4例，多囊肝2例，布加綜合征1例，藥物性肝衰竭2例，移植肝功能衰竭4例，爆發(fā)性肝衰竭3例。手術方式：原位經(jīng)典式肝移植121例，背馱式肝移植11例，劈離式肝移植13例。術前Child-pugh分級A級29例，B級85例，C級31例。手術前的MELD評分≤15分者67例，16～25分者29例，26～39分者40例，≥40分者9例。供肝冷缺血時間<8 h者59例，8～12 h者18例，>12 h者68例。受者總手術時間<6 h者 9例，6～9 h者75例，>9 h者61例。受者手術中輸血量<10 U者9例，10～30 U者75例，>30 U者61例。受者手術以后機械通氣的時間<24 h者9例，24～48 h者75例，>48 h者61例。

2.2 受者術后死亡原因及不同時間段死亡占比

所有肝移植受者中，死亡原因分別為肝癌復發(fā)90例，感染并發(fā)癥19例，心血管事件8例，移植肝功能衰竭8例，術后出血7例，多臟器功能衰竭5例，肝性腦病、門靜脈血栓及膽管并發(fā)癥各2例，移植物抗宿主病(GVHD)及肝動脈血栓各1例。

所有的受者中，術后0～30 d死亡23例，其中感染并發(fā)癥7例(肺部感染4例，血液感染2例，腹腔感染1例)，心血管事件5例，多器官功能衰竭2例，術后出血3例，移植肝功能衰竭2例，肝性腦病2例，門靜脈血栓2例；術后31～90 d死亡16例，其中感染并發(fā)癥8例(肺部感染5例，腸瘺腹腔感染、毛霉菌感染、多處復雜性感染各1例)，肝癌復發(fā)、術后出血、移植肝功能衰竭各2例，膽管并發(fā)癥1例，GVHD 1例；術后91 d～1年死亡34例，其中肝癌復發(fā)25例，多器官功能衰竭3例，出血、感染各2例，心血管事件、肝動脈血栓形成各1例；術后超過1年死亡72例，其中肝癌復發(fā)63例，移植肝功能衰竭4例，心血管事件、感染各2例，膽管并發(fā)癥1例。

2.3 不同分組標準肝細胞癌受者生存分析

原發(fā)病為肝細胞癌98例受者的中位生存時間492.0(279.0,727.0)d，其中符合米蘭標準組20例，中位生存時間為665.5(523.0,891.3)d，符合杭州超米蘭標準組19例，中位生存時間為448.5(252.0,706.5)d，符合超杭州標準組59例，中位生存時間428.0(237.0,658.5)d。上述三組受者的生存時間總體比較差異有顯著性(χ2=8.861，P<0.05)，其中，符合超杭州標準組與符合米蘭標準組、符合杭州超米蘭標準組比較，受者的中位生存時間均顯著縮短(χ2=17.246、16.912，P<0.05)。

3 討 論

肝移植手術已成為治療終末期肝病的常規(guī)手段之一，但患者病死率仍較高，對肝移植術后受者死亡原因進行分析總結，對改善受者術后預后具有重要臨床意義。

本研究顯示，感染并發(fā)癥為肝移植術后受者早中期最常見死亡原因，與國外報道結果一致[7-9]，原因可能與邊緣性供體的使用、危重病人的比例較高及免疫抑制劑使用等因素有關[10]。如何降低術后感染相關病死率，本中心的經(jīng)驗為：對術前合并多種基礎疾病、術中失血量大及術后呼吸機支持時間長等肝移植感染的高危人群，應加強預防感染，積極處理基礎疾病，縮短術前等待時間，減少術中出血，縮短呼吸機支持時間等；而對已出現(xiàn)感染的受者，應反復行細菌培養(yǎng)及藥敏試驗，并有針對性地選擇抗生素；對重度感染合并腎功能損害的受者，應盡早給予持續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)等，以降低感染相關的死亡風險。

本研究結果還顯示，心血管事件是成年肝移植術后受者早中期死亡的第二常見原因。在一般人群當中，心源性猝死占比約為所有心血管死亡事件的50%[11]。對于成年肝移植受者，心源性猝死也是導致其早期死亡的主要原因之一[12]。KOSHY等[13]回顧性分析1 328例成年肝移植死亡受者發(fā)現(xiàn)，心血管事件是早期死亡的主要原因，占術中死亡原因的40%。VANWAGNER等[14]回顧性分析54 697例肝移植受者，心血管事件也是其30 d內死亡的主要原因(40.2%)。而本研究顯示心血管事件死亡占早中期死亡原因的12.82%，顯著低于國外研究，分析其原因可能與本中心所采取的以下預防措施有關：①謹慎的術前評估以排除合并嚴重心力衰竭和(或)嚴重肺動脈高壓等禁忌證的受者[15]；②術中置入漂浮導管等監(jiān)測患者受者血流動力學以減少低灌注事件；③術后密切監(jiān)測心肌損傷標志物以評估受者心血管并發(fā)癥；④對出現(xiàn)急性心肌梗死、應激性心肌病或心源性休克的受者，積極給予CRRT、主動脈球囊反搏術和(或)體外膜肺氧合等支持治療；⑤術前存在病竇綜合征的受者，預先安裝臨時起搏器以避免術中心臟停跳。

本研究的成年肝移植受者術后晚期死亡受者中，腫瘤復發(fā)為最主要的死亡原因，與其他中心相關報道結果一致[16]。有文獻報道，肝移植術后因腫瘤復發(fā)死亡的患者中位生存時間為15.8個月[17]，復發(fā)后受者中位生存期10.6～12.2個月[18-19]。目前，較為公認的肝癌肝移植標準包括米蘭標準[20-21]以及2008年由我國的鄭樹森院士團隊提出的杭州標準[22-23]。本研究將肝細胞癌受者按上述標準進行分組，結果發(fā)現(xiàn)，符合杭州超米蘭標準組可獲得與符合米蘭標準組相似的生存時間，而符合超杭州標準組較符合米蘭標準組、符合杭州超米蘭標準組術后因肝癌復發(fā)死亡的中位生存時間明顯縮短。因此建議，對于符合超米蘭標準的肝癌受者，應在降期治療后再行肝移植手術，以降低肝癌肝移植術后復發(fā)率和病死率，并延長其生存期。

本研究為單中心的回顧性分析，存在一定局限性；另外本研究只分析了死亡受者的臨床特征，與全部肝移植受者的臨床特征可能存在偏差，此類偏差對死亡原因的分析可能會產(chǎn)生一定影響，后續(xù)研究應納入非死亡受者進一步對成年肝移植受者死亡的影響因素進行深入分析。

綜上所述，導致成年肝移植受者術后早中期死亡的主要原因為感染并發(fā)癥和心血管事件，非腫瘤受者術后晚期死亡的主要原因是感染并發(fā)癥，而腫瘤受者術后晚期死亡的主要原因為肝癌復發(fā)。積極防治感染并發(fā)癥、心血管事件及肝癌復發(fā)等并發(fā)癥，將有助于提高成年肝移植術后受者的整體生存率。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of interest.

作者貢獻：王淑賢、王承鈺、許傳屾、饒偉參與了研究設計；王淑賢、李志強、蔡金貞、徐祥美、張慧參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。

Contributions： The study was designed byWANGShuxian,WANGChengyu,XUChuanshen, andRAOWei. The manuscript was drafted and revised byWANGShuxian,LIZhiqiang,CAIJinzhen,XUXiangmei, andZHANGHui. All the authors have read the last version of the paper and consented submission.