趙然然 王浩彥 徐波 譚春婷 林芳 聶姍 李云霄

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)目前已成為世界范圍與血管性疾病、腫瘤并列的前三位致死性疾病[1]。老年患者的COPD發(fā)病率則更高，而這部分人群常合并多種血管、骨關(guān)節(jié)及代謝性疾病。心率恢復(fù)(heart rate recovery, HRR)是指運(yùn)動(dòng)高峰至運(yùn)動(dòng)終止數(shù)分鐘后心率變化的差值，是評(píng)價(jià)心臟自主神經(jīng)功能的常用指標(biāo)。以運(yùn)動(dòng)終止后1 min的HRR如果小于12次/分，作為異常HRR的標(biāo)準(zhǔn)[2]，是心臟自主神經(jīng)功能障礙的標(biāo)志。多項(xiàng)研究已證實(shí)HRR減慢是發(fā)生心源性猝死事件的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子[3],COPD患者常合并心臟自主神經(jīng)功能障礙[4]。本文旨在研究COPD合并HRR異?；颊叩呐R床特征，現(xiàn)將其研究結(jié)果報(bào)告如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象

此研究為回顧性病例對(duì)照研究。選擇2017年8月至2019年8月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院呼吸內(nèi)科就診的穩(wěn)定期COPD患者共46例。收集所有患者的性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、吸煙史、既往慢性合并癥病史及合并用藥史。根據(jù)運(yùn)動(dòng)終止1 min時(shí)的心率恢復(fù)是否<12次/分，將受試者分為心率恢復(fù)異常組(n=23)和正常組(n=23)。體重指數(shù)(Body Mass Index，BMI)=體重/身高2(kg/m2)。

入選標(biāo)準(zhǔn)：1)根據(jù)GOLD[1]標(biāo)準(zhǔn)明確診斷為COPD；2)入組前維持穩(wěn)定≥6周； 3)能夠配合完成靜息肺功能及心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)；4)具備完整的臨床病例資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)患者處于COPD急性加重期或近6周內(nèi)有過(guò)急性加重史；2)嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全者；3)惡性心律失常者；4)嚴(yán)重高血壓未規(guī)律控制者；5)下肢功能障礙不能配合運(yùn)動(dòng)者；6)精神異常不能配合。

該研究經(jīng)北京友誼醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2018-P2-048-01)，所有受試者在入組前均詳細(xì)告知該研究的內(nèi)容及可能面臨的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，并簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

二、研究方法

1 血生化指標(biāo)及問(wèn)卷評(píng)估

通過(guò)電子病例系統(tǒng)收集所有患者的總膽固醇(CHOL)、低密度脂蛋白膽固醇(L-DLC)、高密度脂蛋白膽固醇(H-DLC)、甘油三酯(TG)及空腹血糖(FBG)。以上結(jié)果均在患者入組前1個(gè)月內(nèi)完成。所有患者在CPET測(cè)試前完成改良版英國(guó)醫(yī)學(xué)研究學(xué)會(huì)呼吸困難指數(shù)(mMRC)及慢性阻塞性肺疾病評(píng)估測(cè)試(CAT)評(píng)估；運(yùn)動(dòng)終止后即刻完成Borg勞累度評(píng)估表。

2 靜息肺功能

采用德國(guó)耶格公司的MS-Diffusion Master Screen Body肺功能儀進(jìn)行肺通氣功能及肺彌散功能檢測(cè)。所有受試者的靜息肺功能均在心肺運(yùn)動(dòng)功能測(cè)試前2周內(nèi)完成。檢測(cè)先讓其平靜休息15 min后，由技術(shù)熟練的肺功能師按照ATS/ERS指南進(jìn)行操作。檢測(cè)內(nèi)容包括第一秒用力呼氣末容積(FEV1)、肺活量(VC)、用力肺活量(FVC)、一秒率(FEV1/FVC)、肺一氧化碳彌散量(DLCO)。所有參數(shù)均以實(shí)測(cè)值占預(yù)計(jì)值百分比(%pred)表示。

3 心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)

使用功率自行車(chē)(ViaSprint，CareFusion，Hoechberg，Germany)進(jìn)行負(fù)荷遞增的癥狀自限性運(yùn)動(dòng)測(cè)試。所有患者在檢測(cè)前2 h內(nèi)避免喝濃茶或含咖啡因的飲料，穿著輕便服裝。每次測(cè)試前均進(jìn)行設(shè)備校準(zhǔn)?；颊卟扇◎T坐位，通過(guò)口嘴連接呼吸管，并檢測(cè)管路有無(wú)漏氣。運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)過(guò)程中逐漸增加受試者運(yùn)動(dòng)負(fù)荷，直到達(dá)到運(yùn)動(dòng)極限。在測(cè)試前和整個(gè)測(cè)試過(guò)程中，受試者被鼓勵(lì)發(fā)揮最大的努力，以達(dá)到他們的生理極限。功率遞增方案如下:靜息休息3 min后,0W開(kāi)始熱身1 min，之后以10-20 W/min逐漸增加負(fù)荷功率，速度相對(duì)固定于55-65 r/min的轉(zhuǎn)速，直到患者感到不適(如胸悶胸痛、呼吸困難),疲勞(下肢疲勞),或達(dá)到終止標(biāo)準(zhǔn)。終止標(biāo)準(zhǔn)如下:1)脈氧飽和度下降(≤88%);2)室性心動(dòng)過(guò)速;3)心電圖ST段水平或下斜行位移≥2 mm;4)血壓(BP)≥240/130 mmHg;5)運(yùn)動(dòng)時(shí)收縮壓從最高值下降≥20 mmHg。運(yùn)動(dòng)終止后，受試者繼續(xù)保持直立坐于功率自行車(chē)上至運(yùn)動(dòng)終止后5 min，繼續(xù)收集心電圖和心率數(shù)據(jù)。

在整個(gè)運(yùn)動(dòng)測(cè)試中，受試者一口氣接一口氣呼吸，收集運(yùn)動(dòng)高峰時(shí)氣體交換數(shù)據(jù)包括：攝氧量(VO2)、呼出氣分鐘通氣量(VE)和二氧化碳排出量(VCO2)。同時(shí)，通過(guò)12導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄心率(HR)和心律變化，通過(guò)指脈氧飽和度監(jiān)測(cè)儀，監(jiān)測(cè)脈氧飽和度(SpO2)。運(yùn)動(dòng)過(guò)程中及運(yùn)動(dòng)停止后每2 min手動(dòng)測(cè)量一次血壓。所有數(shù)據(jù)每30秒測(cè)量一次，取其平均值作為變量進(jìn)行進(jìn)一步分析。心率恢復(fù)[2]定義為運(yùn)動(dòng)高峰時(shí)心率與運(yùn)動(dòng)終止后1 min時(shí)心率的差值。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組基線特征(見(jiàn)表1)

本研究共納入穩(wěn)定期COPD患者46例，根據(jù)是否存在HRR<12次/分，將所有患者分為異常組(n=23)和正常組(n=23例)。兩組患者的年齡存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，但在性別構(gòu)成比例、BMI及吸煙史等參數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。檢驗(yàn)結(jié)果提示兩組間血清白蛋白、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及空腹血糖兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。異常組mMRC評(píng)分及Borg評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；異常組CAT評(píng)分高于正常組，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表1 所有受試者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果

二、兩組合并癥及用藥特征(見(jiàn)表2)

合并心率恢復(fù)異常的COPD患者組，其合并高血壓及糖尿病的發(fā)病率均高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。同時(shí)異常組單純無(wú)合并癥患者比率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，有2種及以上合并癥的患者，心率恢復(fù)異常組明顯多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。異常組β受體阻滯劑使用率高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，鈣離子拮抗劑、血管緊張素受體拮抗劑、α受體阻滯劑、ICS+LABA及膽堿能受體拮抗劑的使用比例，兩者間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表2 所有受試者合并癥及用藥情況

三、兩組靜息肺功能及CPET參數(shù)比較(見(jiàn)表3)

心率恢復(fù)異常組患者的FEV1%pred、FEV1/FVC、VC%pred、FVC%pred及DLCO%pred均低于正常組，差異均具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

與正常組相比，恢復(fù)異常組患者的運(yùn)動(dòng)能力更差，表現(xiàn)在最大運(yùn)動(dòng)功率及pVO2/kg均明顯下降(P<0.05)，且運(yùn)動(dòng)高峰心率及HRR均低于正常組(P<0.05)。pVCO2及pVE在異常組明顯更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 所有受試者靜息肺功能(PFT)及心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(CPET)的結(jié)果

四、相關(guān)性分析(見(jiàn)表4)

相關(guān)分析結(jié)果顯示，HRR與患者的年齡呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05)，與FEV1%pred、TLCO%pred、pVO2/kg及峰值心率均呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)。

表4 HRR影響因素的相關(guān)性分析

討 論

心率恢復(fù)(HRR)是預(yù)測(cè)心血管疾病及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。同時(shí)也是預(yù)測(cè)COPD急性加重及心源性猝死事件發(fā)生的獨(dú)立指標(biāo)。本研究結(jié)果提示HRR異常的COPD患者合并糖尿病及高血壓的比率明顯高于對(duì)照組,尤其是合并兩種慢性疾病的比例明顯增高。在吸煙、肥胖、代謝綜合征、老齡化等共同危險(xiǎn)因素的影響下，心臟自主神經(jīng)功能障礙是冠心病、高血壓及糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥，甚至常在糖尿病確診時(shí)就已經(jīng)存在，尤其是那些血糖控制不良者的心率恢復(fù)速度下降更為顯著[5]，導(dǎo)致患者出現(xiàn)更多的臨床癥狀，與糖尿病整個(gè)病程中的糖代謝紊亂相關(guān)[6]。同時(shí)糖尿病心肌損傷進(jìn)一步導(dǎo)致左、右心室心肌重塑[7]，造成這一人群整體心肺運(yùn)動(dòng)能力的下降。既往的研究結(jié)果提示空腹及餐后2 h血糖升高，可導(dǎo)致冠心病患者更易出現(xiàn)心血管自主調(diào)節(jié)功能下降，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。在合并癥的協(xié)同影響下，導(dǎo)致COPD患者更易出現(xiàn)心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能異常。

慢阻肺患者常伴有運(yùn)動(dòng)能力及生活質(zhì)量下降，其影響因素是多方面的，而不單是肺功能降低帶來(lái)的影響，同時(shí)心臟自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)異常，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)耐力進(jìn)一步受損[8]。有學(xué)者的研究結(jié)果提示COPD 患者自主神經(jīng)功能失調(diào)的原因與其肺功能出現(xiàn)換氣功能障礙有關(guān)，這些改變會(huì)導(dǎo)致血氧分壓降低，二氧化碳分壓升高，刺激頸動(dòng)脈竇化學(xué)感受器和肺牽張感受器使交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，而迷走神經(jīng)張力下降[9]。而自主神經(jīng)功能受損會(huì)引起氣道反應(yīng)性增高，肺血管收縮，加重缺氧及COPD病情進(jìn)展[10]。本文的研究結(jié)果表明，合并HRR異常的COPD患者運(yùn)動(dòng)能力及肺通氣功能參數(shù)FEV1均更差，與既往的研究結(jié)果相一致。

β受體阻滯劑被廣泛用于冠心病、高血壓及心功能不全等心血管疾病穩(wěn)定期的治療中，用以抑制交感神經(jīng)活性，降低心率以及逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。由于慢阻肺有較高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[1]，國(guó)內(nèi)杜飛的研究結(jié)果提示，100例不同程度的慢阻肺患者中，合并高血壓者40例(40%)，合并冠心病者10例(10%)[11]。本研究中，心率恢復(fù)異常組高血壓及冠心病的發(fā)生率分別為78.3%及34.8%。由于β受體阻滯劑可以降低COPD患者的心源性及全因死亡率[12]，所以常用于合并心臟疾患且沒(méi)有明顯禁忌癥的慢阻肺患者。HRR異常COPD組β受體阻滯劑的使用比例顯著高于對(duì)照組。當(dāng)然β受體阻滯劑在降低基礎(chǔ)心率的同時(shí)，可以減慢運(yùn)動(dòng)高峰心率及運(yùn)動(dòng)后心率恢復(fù)[13]。而運(yùn)動(dòng)高峰時(shí)的VO2增加，主要是通過(guò)心率的增快而完成，但β受體阻滯劑限制了運(yùn)動(dòng)過(guò)程中的交感神經(jīng)活性，減慢了心率的上升，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)能力進(jìn)一步受限，心率恢復(fù)異常組患者的運(yùn)動(dòng)峰值心率及運(yùn)動(dòng)能力均下降。但更重要的是，在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中β受體阻滯劑的治療可以減少由于運(yùn)動(dòng)所誘發(fā)的心源性不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[14]，使患者獲益。

年齡與COPD患者的HRR呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，年齡越高，心臟自主神經(jīng)功能越差。衰老是人類(lèi)不可抗拒的自然規(guī)律。隨著年齡的增長(zhǎng)，肺臟功能也會(huì)出現(xiàn)一系列的功能減退，包括肺彈性下降、氣體陷閉、肺活量降低、殘氣量增加、小氣道功能下降以及過(guò)度充氣等[15]。阻塞程度相同的COPD患者，年齡越大，其小氣道功能越差。阻塞性通氣功能障礙及通氣有效性降低[16]，是COPD患者運(yùn)動(dòng)后心率恢復(fù)延遲的主要影響因素。隨著年齡增加，胰島β細(xì)胞數(shù)量減少，纖維化程度不斷增加，伴隨著代謝消耗率的降低，導(dǎo)致高齡患者糖化血紅蛋白及血糖水平進(jìn)一步升高[17]，藥物治療效果低于70歲以下患者，加劇了對(duì)心肌細(xì)胞以及心臟植物神經(jīng)功能的損傷。

綜上所述，高齡、慢性合并癥、通氣功能?chē)?yán)重受損等都會(huì)對(duì)慢阻肺患者的心臟自主神經(jīng)功能造成不利影響。在臨床工作中，應(yīng)該對(duì)這一人群進(jìn)行更加全面的病情評(píng)估、監(jiān)護(hù)及治療，以避免發(fā)生醫(yī)學(xué)不良事件。