楊永強 吳婷玉 鄧曉劍 黃楷森

隨著我國老齡化社會的發(fā)展及人們生活方式和飲食習慣的改變,高血壓患者日益增多。有研究顯示，約90%的高尿酸青少年患者合并有高血壓[1]。同時目前已有大量研究顯示，高尿酸水平與高血壓發(fā)生發(fā)展明確相關[2-5]。尿酸作為高血壓的獨立危險因素，引起越來越多的關注，但目前高血壓前期血壓與尿酸水平的相關研究較少。非布司他是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，可通過抑制尿酸鹽合成并損害次黃嘌呤和黃嘌呤向尿酸的轉化來有效降低尿酸，而對參與嘌呤和嘧啶代謝的其他酶的影響最小，是目前高尿酸血癥(HUA)患者常用降尿酸藥物[1,6]。對于合并HUA的高血壓前期患者，通過非布司他降尿酸治療是否能使其在延緩高血壓進展、減少靶器官損傷等方面獲益，目前國內尚無前瞻性臨床研究。本研究通過對伴發(fā)HUA的高血壓前期患者行降尿酸治療，探討其對血壓的影響。

對象與方法

1.對象：選取2018年5月～2020年7月就診于我科的高血壓前期合并HUA患者260例。高血壓前期診斷根據2003 JNC7診斷標準[7]。HUA診斷標準：血尿酸(SUA)>7 mg/ml。納入標準：(1)年齡18～80歲；(2)既往有痛風發(fā)作；(3)未進行過降價治療。排除標準：(1)既往有高血壓及肝功能不全(肝酶升高)、腎功能衰竭[估算的腎小球濾過率(eGFR)<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1]、心功能不全[紐約心臟病學會(NYHA)心功能Ⅲ～Ⅳ級)等靶器官嚴重損害證據；(2)有下列疾病之一：①甲亢等嚴重內分泌疾病；②嚴重貧血；③精神??；(3)近2個月內規(guī)律服用降壓藥物。本研究經我院倫理委員會審核批準，所有患者均簽署知情同意書。

2.方法

(1)分組與治療：采用電腦分層隨機將260例患者分為對照組及非布司他組。對照組予以常規(guī)低嘌呤飲食+安慰劑治療，非布司他組在低嘌呤飲食基礎上加用非布司他(40 mg每日1次)。治療過程中如有痛風發(fā)作，臨床醫(yī)師可自由選擇緩解癥狀藥物，如小劑量的非甾體抗炎藥或秋水仙堿。研究中，未能按照要求完成3次動態(tài)血壓等相應檢查及失訪患者計為脫落病例，如有嚴重不良事件發(fā)生則立即終止試驗。本研究入組260例高血壓前期合并HUA患者，最終完成226例(其中非布司他組114例，對照組112例)。

(2)觀測指標：采用自制調查表，對所有患者進行一對一面對面調查。調查內容主要包括一般資料[年齡、性別、BMI、飲酒史、吸煙史、糖尿病及高脂血癥病史、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、心率]及實驗室檢查結果(血紅蛋白、WBC計數、肌酐和SUA)。所有患者在入組時即完成1次24 h動態(tài)血壓監(jiān)測，記錄24 h平均SBP、24 h平均DBP；第3、6個月再分別完成1次24 h動態(tài)血壓監(jiān)測及腎功能檢查。比較兩組患者治療前及治療3個月、6個月時隨機血壓及動態(tài)血壓、SUA水平。記錄所有患者治療期間相關不良反應發(fā)生情況。

結 果

1.兩組患者入組時一般資料與臨床資料比較：兩組患者性別、年齡、BMI、糖尿病及高脂血癥病史、吸煙史、飲酒史、SBP、DBP、心率、血紅蛋白、肌酐、SUA水平及WBC計數比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

2.兩組患者治療前后血壓比較：兩組患者治療前SBP、DBP、24 h平均SBP、24 h平均DBP比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療3個月后，非布司他組24 h平均DBP低于同期對照組，DBP高于同組治療前，24 h平均SBP低于同組治療前(P<0.05)；對照組SBP、DBP、24 h平均DBP均高于同組治療前(P<0.05)。治療6個月后，非布司他組SBP、DBP、24 h平均SBP、24 h平均DBP均明顯低于同期對照組，24 h平均SBP低于同組治療前，DBP及24 h平均SBP均低于同組治療3個月(P<0.05)；對照組SBP、DBP、24 h平均DBP均高于同組治療前，SBP及DBP均高于同組治療3個月(P<0.05)。見表2。

3.兩組患者治療前后SUA水平比較：治療前兩組患者SUA水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療3個月及6個月后，非布司他組患者SUA水平持續(xù)降低且均低于同期對照組,對照組SUA水平持續(xù)升高(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后SUA水平比較

4.兩組患者不良反應發(fā)生情況：治療過程中，兩組患者中各有2例出現輕微胃腸道反應，但均可耐受且未影響治療進程，未出現其他不良反應。

討 論

本研究為一項小型、隨機、對照的臨床研究，用以確定在高血壓前期合并HUA患者中，非布司他降低尿酸的同時能否延緩高血壓的進展，甚至是降低高血壓，以便為高血壓前期合并HUA患者尋找一條新的控制血壓的途徑。因高血壓是一種臨床常見疾病，會影響30%～35%的成年人，在心血管疾病高風險人群中尤其常見。盡管有大量安全有效的降壓藥和有效的生活方式改變措施，但仍不到40%接受治療的患者獲得了最佳的血壓控制[8-9]。在本研究中，所有患者均未進行過降壓治療。治療6個月后，非布司他組患者SBP、DBP、24h平均SBP及24h平均DBP均顯著低于對照組，研究結果顯示非布司他在降低尿酸的同時可降低血壓。此外，非布司他組患者在治療期間耐受性良好，無嚴重不良事件發(fā)生。

HUA是高血壓的獨立危險因素,同時其還可與高血壓相互作用,共同加劇心血管事件等不良事件的發(fā)生[10-11]。我國《高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識》建議,對于合并心血管危險因素和心血管疾病的HUA患者,SUA水平控制目標應更低[12-13]。因此，HUA的早期治療可能會延遲原發(fā)性高血壓的發(fā)展，其原因可能歸因于高血壓和HUA與血管損傷的關系[1,14]。首先，尿酸可通過對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活化誘導急性血管收縮。其次，尿酸吸收到血管平滑肌細胞中會導致細胞增殖和繼發(fā)性動脈硬化，從而損害阻力血管的順應性和血壓誘導的利尿作用[11]。盡管有必要進行更多研究來證明，但現有數據表明，在某些情況下，HUA可能是早發(fā)性高血壓的原因[15-16]。既往的一些小樣本研究表明降低尿酸可能對血壓控制有一定的影響[11,15-17]，但這些研究的入組對象血壓往往較高，提示高血壓時間較長，同時長期服用多種降壓藥物對降尿酸藥物的作用影響較大。而本研究選取的是合并有HUA的高血壓前期患者，所有人群均未進行過降壓治療，從而得到了相似的結果。通過本研究也證明，在高血壓前期合并HUA的患者中，降低尿酸可降低血壓，延緩高血壓的發(fā)展。

同時，本研究有一定的局限性，首先樣本量不大，且僅限于高血壓前期患者。對于血壓更高的患者，非布司他降低尿酸來控制血壓是否有效，我們將進一步進行研究。其次，本研究排除尿酸水平極高及合并有嚴重痛風發(fā)作的患者，對此類患者需要更多的嘗試。最后，無癥狀HUA患者是否需要使用降尿酸治療尚有一定爭議，文獻推薦無癥狀HUA患者應進行降尿酸治療，我國指南暫不推薦，目前我們使用小劑量非布司他(40 mg每日1次)來確保研究的安全性[18]。

總之，本隨機對照研究顯示，對于高血壓前期合并HUA的患者，非布司他在降低尿酸的同時，可使隨機血壓及24 h平均血壓降低。本研究的結果代表了一種潛在的新治療方法，尤其是對于高血壓前期合并有HUA的患者，但仍需更多的臨床試驗來確定數據的可重復性及可推廣性。