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        微小RNA-155對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥疾病的影響及其機(jī)制的研究進(jìn)展

        2022-12-25 09:33:15柯芳子方成志張丙宏
        臨床內(nèi)科雜志 2022年10期
        關(guān)鍵詞:癲癇誘導(dǎo)神經(jīng)

        柯芳子 方成志 張丙宏

        神經(jīng)炎癥是一把雙刃劍,通過(guò)各種免疫細(xì)胞(如小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞等)釋放炎癥介質(zhì)(如細(xì)胞因子、活性氧代謝產(chǎn)物等),對(duì)內(nèi)源性或外源性致病因子產(chǎn)生復(fù)雜的先天性免疫或適應(yīng)性免疫應(yīng)答。目前,大量文獻(xiàn)表明神經(jīng)炎癥是許多腦部疾病的關(guān)鍵致病因素之一,包括阿爾茲海默癥、帕金森病、癲癇、腦卒中等。在正常情況下,神經(jīng)炎癥作為機(jī)體抵抗刺激的一種防御反應(yīng),有助于維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。然而,持續(xù)性的炎癥過(guò)程對(duì)機(jī)體有害,會(huì)誘導(dǎo)神經(jīng)元變性死亡并加重腦組織破壞。MiRNAs參與調(diào)節(jié)各類(lèi)生理過(guò)程,如細(xì)胞增殖分化、細(xì)胞凋亡和代謝等[1],其中,對(duì)神經(jīng)炎癥的調(diào)控作用日益凸顯。MiR-155作為一種與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)的miRNA,通常在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的表達(dá)上調(diào),并通過(guò)復(fù)雜的機(jī)制造成機(jī)體嚴(yán)重?fù)p害。因此,本文對(duì)miR-155在各神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的潛在作用及參與調(diào)控的靶點(diǎn)和分子進(jìn)行綜述。

        一、MiRNA

        MiRNAs是一類(lèi)非編碼的單鏈RNA分子,在進(jìn)化上高度保守,幾乎存在各類(lèi)多細(xì)胞生物中,包括植物、節(jié)肢動(dòng)物和脊柱動(dòng)物等,并在基因轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。所有miRNA的合成均需經(jīng)過(guò)連續(xù)且復(fù)雜的加工步驟,涉及大量的酶和不同的反應(yīng)場(chǎng)所。在結(jié)構(gòu)上,miRNA通常含有19~24個(gè)核苷酸,由基因組DNA轉(zhuǎn)錄而成。首先,在細(xì)胞核內(nèi),通過(guò)RNA聚合酶合成較長(zhǎng)的初級(jí)miRNA (pri-miRNA)。這些pri-miRNA包含數(shù)千個(gè)堿基對(duì),內(nèi)部存在莖環(huán)結(jié)構(gòu),該結(jié)構(gòu)進(jìn)一步經(jīng)核糖核酸酶Ⅲ(RNase Ⅲ)Drosha及其輔因子DGCR8切割,得到前體miRNA(pre-miRNA),再由核輸出蛋白5(exprotin-5)轉(zhuǎn)運(yùn)出核。最后,在細(xì)胞質(zhì)中,由Dicer酶將pre-miRNA切割成為成熟miRNA,隨即整合到RNA沉默復(fù)合體(RISC)上,參與基因表達(dá)的調(diào)控。絕大多數(shù)miRNA與靶標(biāo)mRNA的3’端非翻譯區(qū)(3’UTR)結(jié)合,通過(guò)引起mRNA降解,抑制mRNA的翻譯或沉默靶標(biāo)啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄,調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)水平,進(jìn)而對(duì)細(xì)胞增殖、分化、發(fā)育、凋亡等生命過(guò)程的調(diào)節(jié)發(fā)揮關(guān)鍵作用。單個(gè)miRNA能調(diào)節(jié)多個(gè)基因表達(dá),同時(shí),單個(gè)基因表達(dá)也可被多個(gè)miRNA調(diào)節(jié),發(fā)揮不同生理功能[2]。有學(xué)者指出,在血液、組織液及排泄物中均可檢測(cè)到miRNA,且在血漿中,其受到內(nèi)源性核糖核酸酶保護(hù),性質(zhì)穩(wěn)定,可在室溫下存放24 h不降解,還能在-20 ℃中存放7天。此外,miRNA還具備特異性及敏感性,會(huì)隨著疾病進(jìn)展或緩解而改變[3]。隨著研究的深入和定量技術(shù)的成熟,miRNA逐步成為判斷某些疾病的生物標(biāo)志物,如心血管疾病、惡性腫瘤和炎癥等[4-5]。其中,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中miRNA也起到至關(guān)重要的作用,其失調(diào)可能會(huì)破壞血腦屏障(BBB),誘導(dǎo)氧化應(yīng)激,加重炎癥反應(yīng)等,導(dǎo)致各類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥疾病。如在新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)中,miR-210通過(guò)靶向沉寂信息調(diào)節(jié)因子(SIRT1)誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化,從而增加核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB信號(hào)通路活性。抑制miR-210的表達(dá)水平,能有效改善HIE引起的腦損傷[5]。Wu等[6]通過(guò)構(gòu)建創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)大鼠模型發(fā)現(xiàn),miR-9-5p主要通過(guò)抑制Ptch-1和NF-κB/基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)通路減少細(xì)胞凋亡、減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)并緩解BBB損傷,進(jìn)而有助于神經(jīng)功能的恢復(fù)。

        二、MiR-155

        MiR-155由B細(xì)胞整合簇(BIC)基因編碼所得,產(chǎn)生miR-155-5p和miR-155-3p兩種表現(xiàn)形式,主要在胸腺和脾臟中表達(dá)。MiR-155是一種多功能miRNA,參與各種生理過(guò)程,如造血細(xì)胞和免疫細(xì)胞的生長(zhǎng)分化、炎癥反應(yīng)等。MiR-155對(duì)維持機(jī)體免疫功能有重要意義,可影響CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞向輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)1、Th2、Th17進(jìn)行分化、調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg細(xì)胞)的發(fā)育及抗體產(chǎn)生[7]。Hong等[8]發(fā)現(xiàn)miR-155-5p通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶(AMPK)信號(hào)通路抑制間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)中的線粒體裂變并增加線粒體融合,從而抑制鈣結(jié)合蛋白39(Cab39)表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞衰老,加重心肌梗死(MI)程度。MiR-155-5p與SOX1的3’UTR結(jié)合后抑制了后者表達(dá),進(jìn)一步激活MAPK信號(hào)通路(RAF/MEK/ERK)并促進(jìn)膽管癌的疾病進(jìn)展[9]。最新研究表明,miR-155還能作為新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)病情嚴(yán)重程度的良好預(yù)測(cè)因子,輕度COVID-19患者miR-155表達(dá)水平是正常人的2.5倍,而重度COVID-19患者miR-155表達(dá)水平比正常人少5倍,揭示miR-155在COVID-19的發(fā)病進(jìn)程中具有重要的生理功能[10]。2005年,有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)miR-155在B細(xì)胞淋巴瘤患者中表達(dá)水平顯著升高,提出了miR-155參與炎癥反應(yīng)的觀點(diǎn)[11]。

        隨著研究的深入,miR-155在炎癥反應(yīng)中的作用日益凸顯,對(duì)多種炎癥介質(zhì)的刺激均高度敏感。Toll樣受體(TLR)識(shí)別細(xì)菌和病毒后激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致炎癥反應(yīng)或抗炎物質(zhì)釋放。其中,TLR受體(TLR2、TLR4、TLR5)識(shí)別細(xì)菌成分和TLR3、TLR7、TLR9受體識(shí)別病毒核酸后均可誘導(dǎo)miR-155表達(dá)。此外,炎癥因子通過(guò)腫瘤壞死因子(TNF)-α自分泌/旁分泌的形式也能夠激活miR-155的表達(dá)。MiR-155在神經(jīng)炎癥中也起著重要作用,與神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間密切相關(guān)。Korotkov等[12]研究發(fā)現(xiàn),miR-155通過(guò)活化星形膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)神經(jīng)炎癥反應(yīng),參與創(chuàng)傷后腦損傷(TBI)后的繼發(fā)性腦損傷。MiR-155會(huì)增加促炎性因子(如IL-1β、IL-6和TNF-α等)的表達(dá)從而損害中樞神經(jīng)系統(tǒng),并抑制緊密連接蛋白和銜接蛋白(如 claudin-1和syntenin-1等)水平,進(jìn)而改變BBB的通透性,引起神經(jīng)損傷。

        為了解miR-155的分子機(jī)制,大量學(xué)者開(kāi)始探究其靶點(diǎn)及影響的通路。通常在數(shù)據(jù)庫(kù)中根據(jù)miR-155序列搜索相對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)序列,再將合成的miRNA模擬物轉(zhuǎn)染到細(xì)胞中,驗(yàn)證作用于預(yù)期靶蛋白后所起到的效果。細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)1(SOCS-1)是miR-155的重要靶點(diǎn)之一,是一種炎癥抑制蛋白。SOCS-1通過(guò)降低細(xì)胞核內(nèi)的p65穩(wěn)定性來(lái)限制NF-κB信號(hào)傳導(dǎo),起到控制炎癥的效果。MiR-155可抑制SOCS-1并促進(jìn)IL-1β、TNF-α和一氧化氮(NO)的表達(dá)水平[13]。肌醇磷酸酶(SHIP1)同樣作為miR-155的潛在靶點(diǎn),在調(diào)節(jié)NF-κB通路中起到重要作用。在自然殺傷(NK)細(xì)胞中,miR-155還能夠抑制SHIP1并增加干擾素(IFN)-γ的表達(dá)水平,促進(jìn)機(jī)體的炎癥反應(yīng)[14]。隨著研究深入,我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)miR-155調(diào)控不同靶點(diǎn)時(shí),會(huì)起到截然不同的作用。MiR-155不僅能促進(jìn)炎癥反應(yīng),還能抑制炎癥反應(yīng)。骨髓分化蛋白88(MyD88)是TLR信號(hào)傳導(dǎo)通路中重要的接頭蛋白,負(fù)責(zé)啟動(dòng)下游信號(hào)的傳導(dǎo),進(jìn)一步激活NF-κB途徑,誘導(dǎo)炎癥因子表達(dá)。相關(guān)研究顯示,在氧化低密度脂蛋白(oxLDL)誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)中,miR-155充當(dāng)了負(fù)反饋調(diào)節(jié)劑,通過(guò)miR-155/MyD88途徑抑制了oxLDL誘導(dǎo)的脂質(zhì)攝取,減少了IL-6、IL-8和TNF-α等多種細(xì)胞因子釋放,還降低了NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性[15]。

        綜上所述,miR-155功能的多樣性為疾病治療奠定了理論基礎(chǔ),在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥疾病中的作用同樣不容小覷。

        三、MiR-155參與的部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥疾病

        1.腦卒中:腦卒中是我國(guó)重要的死亡原因之一,是由腦部血管阻塞或破裂導(dǎo)致腦部供血不足引起的腦損傷。主要致病因素包括高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、吸煙和肥胖等。MiR-155對(duì)高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化這兩種關(guān)鍵致病因素均有影響,且數(shù)據(jù)顯示miR-155在腦卒中患者血液中上調(diào)近2倍,對(duì)腦卒中也有直接調(diào)控作用[16]。在早期發(fā)生炎癥部位,巨噬細(xì)胞會(huì)表現(xiàn)出經(jīng)典型極化(M1)并分泌TNF-α、IL-12等炎癥因子來(lái)促進(jìn)炎癥的發(fā)生發(fā)展,miR-155可促進(jìn)缺血性卒中的小膠質(zhì)細(xì)胞向M1轉(zhuǎn)化并誘導(dǎo)炎癥發(fā)生[17]。MiR-155通過(guò)結(jié)合MafB的3’UTR區(qū)并通過(guò)抑制MafB,增加細(xì)胞凋亡能力及促進(jìn)炎癥介質(zhì)(IL-1β、IL-6和TNF-α)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)和環(huán)氧化酶(COX-2)表達(dá)。因此,敲低miR-155可有效防止腦缺血再灌注損傷[18]。Caballero等[19]研究發(fā)現(xiàn)miR-155通過(guò)調(diào)節(jié)靶蛋白R(shí)heb的表達(dá)破壞梗死區(qū)域微血管的完整性,增加神經(jīng)元損傷,注射miR-155抑制劑后梗死區(qū)域微脈管系統(tǒng)改善,梗死面積顯著減小,大腦功能明顯恢復(fù)。同時(shí)miR-155還可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng),促進(jìn)8-異前列腺素F2α(8-iso-PGF2α)、8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷(8-OHdG)水平升高,加重腦水腫,造成神經(jīng)功能障礙[20]。

        2.阿爾茨海默病 (AD):AD是一種起病隱匿的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病,具有個(gè)體差異,常表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退和精神狀態(tài)異常。AD危險(xiǎn)因素包括家族遺傳、免疫系統(tǒng)疾病及嚴(yán)重頭部外傷等。AD會(huì)引起淀粉樣前體蛋白(APP)裂解和APP片段淀粉樣蛋白β(Aβ)產(chǎn)生及高磷酸化的tau蛋白聚集結(jié)合,導(dǎo)致突觸缺失和神經(jīng)變性[21]。MiR-155作為主要的炎癥調(diào)節(jié)劑,與AD這類(lèi)退行性疾病密切相關(guān)。TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TNFSF10)是TNF超家族的促凋亡細(xì)胞因子,也是Aβ神經(jīng)毒性的介質(zhì)。相關(guān)研究表明,miR-155可調(diào)節(jié)TNFSF10,因此阻斷miR-155/TNFSF10通路可減弱神經(jīng)毒性,抑制免疫炎癥反應(yīng),改善學(xué)習(xí)記憶能力[22]。MiR-155還能通過(guò)靶向SKP2,進(jìn)而激活I(lǐng)KKβ,增加海馬區(qū)Aβ的沉積,加重認(rèn)知障礙并抑制神經(jīng)元再生[23]。此外,miR-155能通過(guò)上調(diào)炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α和凋亡因子caspase-3水平,導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙,同時(shí)可下調(diào)annexin-2和claudin-1等緊密連接蛋白及DOCK-1和syntenin-1等黏附成分水平,從而破壞BBB,增加其通透性[24]。

        3.帕金森病 (PD):PD作為一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病,常引起患者運(yùn)動(dòng)障礙,臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)障礙。其突出病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性缺失,殘留的神經(jīng)元胞質(zhì)中出現(xiàn)嗜酸性包涵體,即路易小體。臨床研究顯示miR-155在PD患者中表達(dá)水平升高,且與疾病相關(guān)程度高,會(huì)隨癥狀改善其表達(dá)水平逐步下降[25]。已知α-突觸核蛋白(α-syn)是PD重要標(biāo)志物,α-syn過(guò)表達(dá)可引起miR-155上調(diào),誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥。Thome等[26]發(fā)現(xiàn)miR-155能抑制抗炎靶標(biāo),如SHIP1和CEBPβ,導(dǎo)致Arg1、IL-10、IL-13R和TGF-βR下調(diào),進(jìn)一步造成細(xì)胞死亡。MiR-155還能使主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ(MHCⅡ)類(lèi)表達(dá)增加和小膠質(zhì)細(xì)胞活化增加,進(jìn)一步加重神經(jīng)元損傷。

        4.多發(fā)性硬化癥 (MS):MS是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥性脫髓鞘疾病,受到免疫、遺傳和環(huán)境等多方面因素影響,可引起灰質(zhì)和白質(zhì)的局灶性病變,主要特征為原發(fā)性脫髓鞘,并具有不同程度的軸突缺失,常伴有免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生等。MiR-155是MS發(fā)病機(jī)制中重要的調(diào)節(jié)因子,其在活動(dòng)性MS患者的大腦和血清中水平上調(diào)。Murugaiyan等[27]指出產(chǎn)生IFN-γ的Th1細(xì)胞、分泌IL-17的Th17細(xì)胞及CD4+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫均對(duì)MS有致病作用。MiR-155破壞血腦屏障后,使CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞易于穿透BBB,導(dǎo)致髓鞘受損,引起運(yùn)動(dòng)障礙。此外,miR-155還能促進(jìn)CD4+T淋巴細(xì)胞表達(dá)及調(diào)節(jié)Th1和Th17細(xì)胞分化,造成神經(jīng)損傷,進(jìn)而產(chǎn)生麻痹的癥狀[28]。

        5.癲癇:癲癇是一種常見(jiàn)的慢性疾病,通常分為局灶性發(fā)作、全面性發(fā)作和不能分類(lèi)的發(fā)作等。由于大腦某部分神經(jīng)元異常的突發(fā)放電,導(dǎo)致短暫性大腦功能失調(diào)。該疾病在各個(gè)年齡階段均有發(fā)生,其中兒童癲癇發(fā)病率較高,嚴(yán)重威脅兒童的健康,尤其是新生兒。在癲癇反復(fù)發(fā)作過(guò)程中,會(huì)引起腦組織缺血缺氧,釋放興奮性氨基酸,產(chǎn)生自由基,造成神經(jīng)細(xì)胞損傷。MiR-155在誘導(dǎo)癲癇持續(xù)狀態(tài)后2 h開(kāi)始升高,并在癲癇發(fā)作的潛伏期(癲癇持續(xù)狀態(tài)后7天)內(nèi)表達(dá)水平達(dá)到峰值[29]。MMPs重塑細(xì)胞外基質(zhì)在癲癇發(fā)病中起主要作用。在癲癇動(dòng)物模型中,miR-155能夠增加MMP3水平,誘導(dǎo)基底層和緊密連接蛋白的降解,進(jìn)而導(dǎo)致癲癇中的BBB功能障礙[30]。Duan等[31]研究發(fā)現(xiàn)miR-155可通過(guò)PI3K/ Akt/mTOR信號(hào)通路加速癲癇的發(fā)生,主要表現(xiàn)為miR-155過(guò)表達(dá)導(dǎo)致腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)表達(dá)降低,促進(jìn)caspase-3和Bax等凋亡因子的表達(dá),最終造成神經(jīng)元損傷。

        四、總結(jié)與展望

        中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥疾病是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中一個(gè)重要的組成部分,嚴(yán)重影響人類(lèi)健康、降低生活品質(zhì),并讓患者家庭承受?chē)?yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),因此尋找新的疾病治療突破口至關(guān)重要。為了有效改善預(yù)后,提升患者的幸福感,此類(lèi)疾病的發(fā)生、發(fā)展及治療正在逐步得到廣泛關(guān)注。隨著各界學(xué)者對(duì)miRNAs的深入研究,了解到miR-155涉及的作用機(jī)制,這為其臨床運(yùn)用提供科學(xué)依據(jù),也為疾病治療打通新思路。但是,由于致病原因的多樣性,疾病本身復(fù)雜的病理生理機(jī)制,及miR-155可能產(chǎn)生的多重調(diào)控,使得實(shí)驗(yàn)研究向臨床普及的轉(zhuǎn)化存在挑戰(zhàn)性。因此,我們?nèi)孕柽M(jìn)一步深入探索miR-155和中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥疾病之間的關(guān)系,提高疾病治愈率,為人類(lèi)健康貢獻(xiàn)新力量。

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