鄒秀平 楊壯志 王雅丹 黎緯明

患者，女，44歲。因“咳嗽1個(gè)月、發(fā)現(xiàn)WBC計(jì)數(shù)升高5日”于2017年12月19日于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院就診?；颊?個(gè)月前受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳白痰,無(wú)發(fā)熱、盜汗、胸悶、呼吸困難,無(wú)頭昏、乏力、牙齦出血，無(wú)腹痛、腹瀉。5日前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診發(fā)現(xiàn)WBC計(jì)數(shù)升高(具體數(shù)值不詳),給予抗感染治療后咳嗽好轉(zhuǎn),WBC計(jì)數(shù)無(wú)明顯下降,遂來(lái)我院就診,門診以“WBC計(jì)數(shù)升高原因待查:慢性髓性白血病可能”收入院。既往身體健康。入院體格檢查未見明顯異常。入院實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：WBC計(jì)數(shù)82.82×109/L(3.50～9.50×109/L，括號(hào)內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，血紅蛋白及PLT計(jì)數(shù)正常；骨髓細(xì)胞學(xué)考慮慢性髓性白血病(CML)-慢性期；BCR-ABL1熒光原位雜交(FISH)檢測(cè)到92.0%異常信號(hào)細(xì)胞(0%)；BCR-ABL1融合基因 (P210)定量國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)值(IS，IS BCR-ABL1/ABL1)為108.760%(0%)；腹部B超未見異常。初步診斷為CML-慢性期。2017年12月20日患者開始口服伊馬替尼400 mg每日1次。2018年3月(治療后3個(gè)月)復(fù)查IS BCR-ABL1/ABL1下降至47.570%。染色體核型分析未見異常染色體克隆。2018年7月(治療后6個(gè)月)IS BCR-ABL1/ABL1為3.300%。BCR-ABL1 FISH檢測(cè)到1.5%異常信號(hào)細(xì)胞；骨髓微小殘留病灶未檢測(cè)到異常髓系原始細(xì)胞。2018年10月(治療后9個(gè)月)IS BCR-ABL1/ABL1下降至2.588%。染色體核型分析為46，XY[20]；BCR-ABL1 FISH未檢測(cè)到異常信號(hào)細(xì)胞。2019年1月(治療后12個(gè)月)IS BCR-ABL1/ABL1下降至0.220%。BCR-ABL1 FISH未檢測(cè)到異常信號(hào)細(xì)胞。2019年7月(治療后18個(gè)月)IS BCR-ABL1/ABL1下降至0.090%。2019年12月(治療后23個(gè)月)IS BCR-ABL1/ABL1上升至11.206%。BCR-ABL1 FISH檢測(cè)到2.0%異常信號(hào)細(xì)胞;骨髓流式免疫分型未見異常髓系原始細(xì)胞,未見明顯異常B系幼稚細(xì)胞；骨髓細(xì)胞學(xué)結(jié)果示幼粒細(xì)胞比值偏高；ABL激酶基因突變檢測(cè)結(jié)果示ABL激酶區(qū)F317L點(diǎn)突變。2020年1月開始患者口服氟馬替尼600 mg 每日1次。2020年4月(治療后3個(gè)月)IS BCR-ABL1/ABL1由11.200%下降至0.170%?；驒z測(cè)ABL激酶區(qū)無(wú)突變。2020年7月(治療后6個(gè)月)IS BCR-ABL1/ABL1由0.170%下降至0.020%。2020年10月(治療后9個(gè)月)IS BCR-ABL1/ABL1為0.010%；基因檢測(cè)ABL激酶區(qū)無(wú)突變。2021年1月(治療后12個(gè)月)IS BCR-ABL1/ABL1為0.020%，2021年4月(治療后15個(gè)月)IS BCR-ABL1/ABL1為0.011%。本例患者在服用伊馬替尼期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)有眼瞼浮腫、肌痛，為1～2級(jí)；服用氟馬替尼期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)有口腔炎1級(jí)，持續(xù)時(shí)間短；服藥期間均未出現(xiàn)因不良反應(yīng)導(dǎo)致的藥物劑量減少和停藥。

討 論

《慢性髓性白血病中國(guó)診斷與治療指南(2020年版)》中一線治療失敗定義為3個(gè)月未達(dá)完全血液學(xué)反應(yīng)(CHR)或無(wú)任何細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(CyR)；6個(gè)月未達(dá)部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(PCyR)或IS BCR-ABL1/ABL1>10%；12個(gè)月未達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(CCyR)或IS BCR-ABL1/ABL1>1%；任何時(shí)候喪失CHR或 CCyR或主要分子學(xué)反應(yīng)(MMR)，出現(xiàn)伊馬替尼或其他酪氨酸激酶抑制劑(TKI)耐藥性突變或費(fèi)城染色體基礎(chǔ)上其他克隆性染色體異常[1]。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，伊馬替尼治療新診斷CML-慢性期患者中每年有3%～4%會(huì)發(fā)生耐藥[2-3]。CML耐藥機(jī)制的研究始于伊馬替尼臨床應(yīng)用早期，部分CML-進(jìn)展期患者使用伊馬替尼治療有效但復(fù)發(fā)較快。2001年Gorre等[4]從11例伊馬替尼耐藥的進(jìn)展期CML患者中分離細(xì)胞并開展分子學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)ABL激酶結(jié)構(gòu)域可重復(fù)檢測(cè)到T315I突變。此后，90余種ABL激酶結(jié)構(gòu)域點(diǎn)突變陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，其中包括F317L突變，且伊馬替尼的主要耐藥機(jī)制被確定為ABL激酶結(jié)構(gòu)域突變[5]。這些突變通過(guò)干擾伊馬替尼結(jié)合位點(diǎn)或通過(guò)穩(wěn)定與伊馬替尼親和力降低的BCR-ABL1構(gòu)象來(lái)干擾伊馬替尼的結(jié)合[6]。

早期研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)增加伊馬替尼治療劑量可克服部分治療失敗患者的耐藥性[7]，但隨著耐藥機(jī)制的深入研究，一系列體外突變敏感數(shù)據(jù)為我們提供了選擇合適二代藥物(如達(dá)沙替尼、尼洛替尼)的依據(jù)。通過(guò)對(duì)達(dá)沙替尼療效研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)沙替尼治療E255K/V、L248V和G250E等多種ABL激酶區(qū)突變具有良好的應(yīng)答率，而對(duì)F317L、Q252H、L384M和V299L的CCyR應(yīng)答率較低；尼洛替尼耐藥則與T315I、Y253H和E255K突變有關(guān)；體外研究結(jié)果表明，F(xiàn)317L對(duì)尼洛替尼具有較高的敏感性，二者均對(duì)T315I無(wú)抑制作用[8]。F317L突變患者的中位生存期與其他基因突變患者相似，其結(jié)果主要取決于CML疾病階段及對(duì)轉(zhuǎn)換治療的反應(yīng)，轉(zhuǎn)換至激酶抑制活性更強(qiáng)的TKI可改善患者的結(jié)局[9]。

本例患者在伊馬替尼治療的第23個(gè)月出現(xiàn)耐藥，原因?yàn)镕317L突變。根據(jù)指南推薦，理論上可轉(zhuǎn)換為尼洛替尼治療，但氟馬替尼、尼洛替尼均為伊馬替尼的衍生物，在分子結(jié)構(gòu)上氟馬替尼與尼洛替尼均在伊馬替尼的基礎(chǔ)上引入一個(gè)三氟甲基，但氟馬替尼三氟甲基深入疏水口袋的程度高于尼洛替尼，使得氟馬替尼與ABL激酶疏水口袋的結(jié)合面積略高于尼洛替尼，因此氟馬替尼與BCR-ABL1激酶的結(jié)合力更強(qiáng)。體外研究顯示，氟馬替尼對(duì)BCR-ABL1突變位點(diǎn)具有較高的活性，特別是對(duì)三磷酸腺苷結(jié)合區(qū)的突變位點(diǎn)，如V299L、F317L和F317I，且對(duì)不同表型的融合基因(P190、P230)亦具有較高的活性。此外，氟馬替尼對(duì)部分BCR-ABL1突變位點(diǎn)較尼洛替尼表現(xiàn)出更高的抑制作用[10]。

氟馬替尼對(duì)比伊馬替尼治療新診斷CML-慢性期Ⅲ期多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示，氟馬替尼可顯著降低水腫、四肢疼痛、皮疹、中性粒細(xì)胞減少、貧血和低磷血癥不良事件發(fā)生率；相反，氟馬替尼組腹瀉、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高的發(fā)生率較高，但大多數(shù)腹瀉事件發(fā)生時(shí)間短、程度較輕(49%的發(fā)作時(shí)間<1天，62%<2天),且未導(dǎo)致治療停止；肝功能指標(biāo)異常亦可控[11]。

綜上所述，氟馬替尼治療F317L突變的CML患者療效顯著，安全性良好。目前尚無(wú)氟馬替尼治療F317L突變的真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)，本文報(bào)道了1例氟馬替尼成功治療伊馬替尼治療失敗的F317L突變CML患者，仍需繼續(xù)收集類似病例資料進(jìn)行相關(guān)療效的進(jìn)一步觀察。