蘇瑩 陳茜 袁剛 余學(xué)鋒 何文濤

患者，女，13歲，因“頭痛、多食、多飲2個(gè)月，發(fā)現(xiàn)血糖升高3周”于2020年1月16日入院?；颊哂谌朐呵?個(gè)月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭痛，表現(xiàn)為針刺痛，每天發(fā)作5～6次(多在白天)，每次持續(xù)2 min，伴有多食、多飲。入院前3周于當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院就診，空腹血糖15.2 mmol/L(3.9～6.1 mmol/L，括號(hào)內(nèi)在正常參考值范圍，以下相同)，2周前復(fù)查空腹血糖14.87 mmol/L，未予特殊處理。1日前于我院門診就診，空腹血糖17.19 mmol/L(4.11～5.89 mmol/L)，空腹C肽1.90 μg/L(1.10～4.40 μg/L)，糖化血紅蛋白14.40%(4.27%～6.07%)，尿常規(guī)：尿比重>1.030(1.010～1.025)，尿葡萄糖+++，尿酮體++，糖尿病抗體(谷氨酸脫羧酶抗體、胰島素自身抗體和胰島細(xì)胞抗體)均為陰性。為求進(jìn)一步診治，遂收入我科。患者母親28歲(Ⅱ-2，產(chǎn)后1年)診斷為糖尿病，患者小姨(Ⅱ-3，26歲時(shí))和外公(Ⅰ-3，30歲時(shí))均診斷為糖尿病，家系圖見(jiàn)圖1A。入院體格檢查：體重49.2 kg，身高150 cm，BMI 21.87 kg/m2，血壓124/75 mmHg，余無(wú)異常。輔助檢查：尿常規(guī)：尿比重>1.030，尿葡萄糖+++，尿酮體-；血生化：肝、腎功能及血脂正常，空腹C肽1.90 μg/L，隨機(jī)血糖30.00 mmol/L(4.11～7.84 mmol/L)，隨機(jī)胰島素16.80 mU/L(空腹值2～6倍)，隨機(jī)C肽3.58 μg/L(空腹值2～6倍)，糖化血紅蛋白14.4%，性激素全套6項(xiàng)(孕酮、促卵泡激素、促黃體激素、泌乳素、雌二醇、睪酮)未見(jiàn)異常；內(nèi)臟脂肪正常，促腎上腺皮質(zhì)激素8 AM及皮質(zhì)醇(7～10 AM)均正常，皮質(zhì)醇(12 MN) 10.02 μg/L，皮質(zhì)醇(16 PM) 121.50 μg/L(26.8～105 μg/L)。甲狀腺及淋巴結(jié)彩色超聲檢查：甲狀腺雙側(cè)葉多發(fā)囊性病灶(TI-RADS 2類)，眼底、踝肱動(dòng)脈比值指數(shù)(ABI)和神經(jīng)傳導(dǎo)均未見(jiàn)異常?？紤]患者家族3代均患有糖尿病，且其發(fā)病年齡早，疑似診斷為單基因糖尿病。采用高通量測(cè)序的方法對(duì)患者外周血行二代測(cè)序及Sanger法驗(yàn)證，結(jié)果顯示：HNF1A c.865dup(p.Gly292fs)變異(基因測(cè)序圖見(jiàn)圖1B)。診斷為MODY3型單基因糖尿病?；颊呷朐汉笥枰葝u素皮下泵(基礎(chǔ)量 0.8 U，三餐前 8 U)控制血糖，后改為暫時(shí)予三餐前賴脯胰島素(早中晚各7 U)皮下注射聯(lián)合阿卡波糖(50 mg每次、每日3次)，輔以晚上睡前甘精胰島素(17 U)皮下注射控制血糖。初始患者對(duì)胰島素較為敏感，血糖情況控制尚可。出院1年后患者隨診，根據(jù)血糖情況調(diào)整降糖方案，予格列齊特緩釋片(60 mg每次、每日1次)和阿卡波糖片(50 mg每次，每日3次)口服聯(lián)合晚上睡前德谷胰島素(12 U)皮下注射控制血糖，血糖控制良好(空腹血糖4.9～5.7 mmol/L，餐后血糖11.5～13 mmol/L)。

討 論

MODY3在所有MODY類型中最為常見(jiàn)[1]，占比高達(dá)50%～90%，人群患病率可達(dá)0.02%～0.04%[2]。MODY3患者發(fā)病年齡通常較2型糖尿病患者低，約有50% MODY3患者在25歲之前出現(xiàn)糖尿病癥狀[3]；臨床上可有尿糖陽(yáng)性癥狀先于高血糖出現(xiàn)，該類患者在青少年時(shí)期多表現(xiàn)為糖耐量異常，早期可有空腹血糖正常但餐后2 h血糖或糖耐量試驗(yàn)結(jié)果顯著升高(通常>5.0 mmol/L)，后期隨著年齡增長(zhǎng)，空腹血糖水平逐漸升高，伴有糖尿病典型的“三多一少”癥狀，還可伴有腎臟Fancony綜合征[1]。對(duì)于MODY3患者,發(fā)生糖尿病微血管并發(fā)癥(糖尿病視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變、糖尿病腎病)的風(fēng)險(xiǎn)與1型或2型糖尿病患者相似，控制血糖是預(yù)防并延緩并發(fā)癥的關(guān)鍵。

MODY3是由HNF1A基因突變引起的[2]，該基因位于12號(hào)染色體，主要在胰島β細(xì)胞、肝臟和腸道中表達(dá)，是成型β細(xì)胞中胰島素和鈉離子依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子2(SGLT-2)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。HNF1A突變對(duì)葡萄糖及糖酵解的基因表達(dá)有顯著的負(fù)性影響，同時(shí)可致胰島β細(xì)胞進(jìn)行性功能障礙，包括編碼胰島素和SGLT-T2的基因表達(dá)受損以及丙酮酸激酶活性降低，ATP形成減少，SGLT-2的表達(dá)和胰島素分泌減少，從而引起腎糖閾降低以及葡萄糖不耐受，遠(yuǎn)端腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收減少，進(jìn)而導(dǎo)致尿糖陽(yáng)性。有研究顯示，不同的HNF1A基因亞型突變會(huì)引起發(fā)病年齡的改變，如第8～10外顯子HNF1A突變的患者比第1～6外顯子突變的患者較晚出現(xiàn)臨床表現(xiàn)[4]。本例患者為HNF1A基因c.865dup(p.Gly292fs)雜合突變，位于第4個(gè)外顯子，只有其母親有雜合突變，而父親無(wú)突變，符合MODY3顯性遺傳規(guī)律。HNF1A c.865dup(p.Gly292fs)為移碼插入變異，既往有報(bào)道提示該突變會(huì)導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生[5]。

圖1 患者家系圖及HNF1A基因測(cè)序圖：圖A：HNFIA基因測(cè)序圖：箭頭所指為先證者；圖B：Ⅲ-1為先證者，Ⅱ-2為其母親，Ⅱ-1為其父親；Ⅲ-1、Ⅱ-2箭頭所指為突變位點(diǎn)，位于HNF1A基因的第4個(gè)外顯子；橢圓形框及文本框內(nèi)的文字標(biāo)注HNF1A蛋白的主要功能結(jié)構(gòu)域[7]

2018國(guó)際兒童青少年糖尿病(ISPAD)臨床實(shí)踐指南中，MODY診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依靠分子基因檢測(cè)[6]，其對(duì)于單基因糖尿病患者有一定的敏感度和特異度。由本例可見(jiàn)，臨床上患者有糖尿病家族史且發(fā)病年齡均較早時(shí)，應(yīng)考慮MODY3的可能。此外，對(duì)于有糖尿病家族史的非肥胖患者，出現(xiàn)輕中度非酮癥傾向的高血糖也應(yīng)考慮MODY3的可能[6]。對(duì)于臨床考慮MODY的患者應(yīng)通過(guò)單基因篩查來(lái)進(jìn)一步確診，不僅有利于為患者選擇合理治療方案和預(yù)后判斷，還可對(duì)家族成員患病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。有研究分析認(rèn)為，HNF1A基因突變與晚發(fā)型2型糖尿病有關(guān)[8]，但研究對(duì)象選取來(lái)源和樣本存在一定局限性，二者之間的聯(lián)系還需進(jìn)一步研究。這也提示我們，通過(guò)基因檢測(cè)能預(yù)測(cè)疾病發(fā)生從而更好地選擇治療方案。目前已報(bào)道的疾病相關(guān)自然突變位點(diǎn)主要位于特定于Pit-1、Oct-1、Oct-2、Unc-86的非典型域和DNA結(jié)合域及其鄰近的區(qū)域，從而影響HNF1A的活化。

基因檢測(cè)相關(guān)技術(shù)的快速發(fā)展不僅促進(jìn)對(duì)遺傳性疾病的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，還推動(dòng)相關(guān)藥物治療的研究。臨床上有研究表明，磺脲類藥物可明顯改善MODY3患者的血糖控制，對(duì)于早期血糖控制不佳及青少年糖尿病前期的患者，可先從生活方式上控制[9]，初始治療無(wú)效后再予以磺脲類藥物[10]。也有研究顯示，在磺脲類藥物基礎(chǔ)上加用二肽基肽酶Ⅳ抑制劑治療降糖效果更佳[11]，但隨著年齡的增長(zhǎng)，胰島β細(xì)胞的減少及其功能進(jìn)行性下降使高血糖越來(lái)越明顯，最終仍需要應(yīng)用胰島素治療。

Bacon等[12]通過(guò)對(duì)60例MODY3患者和60例在BMI、年齡、種族和糖尿病持續(xù)時(shí)間各因素相匹配的1型糖尿病患者進(jìn)行磺酰脲類藥物治療的有效性和安全性的研究。該研究結(jié)果顯示，MODY3患者中接受磺酰脲類藥物治療的糖化血紅蛋白水平顯著改善，視網(wǎng)膜發(fā)病率明顯低于1型糖尿病患者，且微量白蛋白尿和心血管疾病的發(fā)生率也較低。近年來(lái)，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)部分MODY3患者對(duì)于包括磺脲類藥物在內(nèi)的多種降糖藥物治療方案均不敏感[13]，因此還應(yīng)根據(jù)患者對(duì)不同治療方案的反應(yīng)敏感程度來(lái)決定后續(xù)治療方案，而敏感程度不能根據(jù)糖尿病的患病持續(xù)時(shí)間、胰腺功能、胰島素敏感及突變位點(diǎn)來(lái)預(yù)測(cè)。本例患者治療上初始給予胰島素皮下泵控制血糖，后改為三餐前賴脯胰島素(早中晚各7 U)聯(lián)合阿卡波糖，加上睡前甘精胰島素(17 U)控制血糖。目前予以甘精胰島素聯(lián)合格列齊特和阿卡波糖控制，血糖控制尚可。患者對(duì)胰島素及磺脲類藥物均敏感，且通過(guò)后期隨訪發(fā)現(xiàn)目前聯(lián)合磺脲類藥物的治療方案較之前更有利于患者控制血糖。

綜上所述，本例患者的發(fā)病經(jīng)過(guò)提示：MODY3患者發(fā)病年齡較早，常有明顯的家族史，臨床表現(xiàn)為早期可有尿糖陽(yáng)性，對(duì)于臨床診斷懷疑MODY的患者應(yīng)注重單基因篩查以確診，有利于患者合理選擇治療方案、預(yù)后判斷及其家族成員的患病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。治療上目前推薦磺脲類藥物為一線用藥，但隨著病程逐漸延長(zhǎng)，胰島素分泌功能繼續(xù)降低，最終仍需加用胰島素治療。