王羽 丁彥彥 秦合偉 王會麗

作者單位：463000 河南駐馬店市中醫(yī)院(王羽，丁彥彥，王會麗)；450002 河南省中醫(yī)院(秦合偉)

股骨頭壞死(ONFH)又稱股骨頭缺血性壞死(AVN)，是骨科領(lǐng)域常見的難治性疾病。股骨頭壞死好發(fā)于中青年人群，具有漸進(jìn)性和致殘性，早期股骨頭壞死關(guān)節(jié)面、關(guān)節(jié)間隙無明顯改變，宜早發(fā)現(xiàn)、早治療，加快局部修復(fù)，防止壞死加重，如果不及時治療，會導(dǎo)致股骨頭塌陷變形，髖關(guān)節(jié)間隙變窄，形成骨關(guān)節(jié)炎，嚴(yán)重影響患者的髖關(guān)節(jié)運動功能[1]。早期股骨頭壞死主要存在髖關(guān)節(jié)疼痛和髖關(guān)節(jié)運動功能異常的問題，由于股骨頭壞死的病因和發(fā)病機制尚不明確，臨床上非手術(shù)保髖治療方案少，有些治療方案僅僅是改善疼痛，而忽略了髖關(guān)節(jié)功能治療，中醫(yī)藥在治療股骨頭壞死方面以標(biāo)本兼顧為治療原則，取得了較好的臨床療效，得到了專家學(xué)者的認(rèn)可[2-3]。本研究采用補腎消蝕方口服和中藥熏蒸治療早期股骨頭壞死，取得了較好的臨床效果?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究采用前瞻性隨機對照試驗設(shè)計，選取2019年1月至2022年1月駐馬店市中醫(yī)院和河南省中醫(yī)院收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的160例非創(chuàng)傷性股骨頭缺血性壞死患者為研究對象，按隨機數(shù)字表將患者分為兩組，觀察組和對照組各80例。觀察組男32例，女48例；年齡35～59歲，平均年齡(46.38±8.12)歲；平均體質(zhì)指數(shù)(BMI)(23.01±5.09)kg/m2；病程2～10個月，平均病程(4.57±0.63)個月；國際骨循環(huán)研究會(ARCO)分期Ⅰ期43例，Ⅱ期37例。對照組男34例，女46例；年齡36～60歲，平均年齡(45.99±8.26)歲；平均BMI(22.97±4.58)kg/m2；病程2～11個月，平均病程(4.49±0.48)個月；ARCO分期Ⅰ期45例，Ⅱ期35例。兩組患者在性別、年齡、BMI、病程、ARCO分期等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。研究遵照《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法(試行)》[4]，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查通過(倫理批號：TCM20190163)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)與分期 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國成人股骨頭壞死臨床診療指南(2020)》[5]對于股骨頭壞死的標(biāo)準(zhǔn)：①臨床癥狀表現(xiàn)為以髖部、臀部或腹股溝區(qū)疼痛為主，或伴膝關(guān)節(jié)疼痛、髖關(guān)節(jié)內(nèi)旋受限。②磁共振表現(xiàn)為T1WI局限性軟骨下線樣低信號或T2WI“雙線征”。③X線片在早期表現(xiàn)為硬化、囊變及“新月征”，股骨頭內(nèi)有分界的硬化帶，晚期股骨頭因塌陷，不伴關(guān)節(jié)間隙變窄。④CT可見股骨頭星芒征缺失，負(fù)重區(qū)骨小梁缺失斷裂，壞死骨與修復(fù)骨交錯存在等征象。⑤核素骨掃描見灌注缺損。⑥骨活檢顯示骨小梁空陷窩＞50%，累及鄰近骨小梁，且骨髓壞死。滿足以上①、②即可確診為股骨頭壞死，③～⑥為輔助診療與治療的檢查方法[6]。股骨頭壞死分期標(biāo)準(zhǔn)：參考ARCO的股骨頭壞死分期標(biāo)準(zhǔn)[7]，Ⅰ期，X線正常，MRI有異常，可見壞死區(qū)域周圍低信號帶病變；Ⅱ期，X線和MRI均異常，影像學(xué)見股骨頭硬化帶或囊性改變，但無壞死區(qū)骨折或股骨頭塌陷變化；ⅢA期(早期)，X線或CT示軟骨下骨折，可見軟骨下骨折壞死部分骨折和(或)股骨頭關(guān)節(jié)面變平，股骨頭塌陷≤2 mm；ⅢB期(晚期)，X線或CT示軟骨下骨折，可見軟骨下骨折壞死部分骨折和(或)股骨頭關(guān)節(jié)面變平，股骨頭塌陷＞2 mm；Ⅳ期，X線顯示骨關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，X線可見髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎伴關(guān)節(jié)間隙變窄，髖臼改變及破壞。中醫(yī)證候分型診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《股骨頭壞死中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)》[8]中腎虛血瘀證，髖部疼痛，關(guān)節(jié)活動受限，腹股溝區(qū)壓痛，痛處固定，刺痛不休，腰膝酸軟，行走無力，可伴頭暈或健忘，心煩失眠，遇勞更甚，舌質(zhì)淡白或紫暗，脈弦細(xì)弱[9]。

1.3 選取標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合股骨頭壞死的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，ARCO分期滿足Ⅰ期、Ⅱ期；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)為腎虛血瘀證型；股骨頭壞死單髖發(fā)病且無髖關(guān)節(jié)外傷史，35歲＜年齡＜65歲；入組前未接受過針對股骨頭壞死的相關(guān)治療；所有患者均簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：具有明確的髖關(guān)節(jié)外傷史；合并嚴(yán)重心肺功能異常和精神心理障礙的患者；髖關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎合并股骨頭缺血性壞死的患者；ARCO分期滿足Ⅲ期、Ⅳ期患者。

1.4 治療方法 對照組：采用仙靈骨葆膠囊口服。仙靈骨葆膠囊，規(guī)格：0.5 g，3粒/次，2次/d。觀察組：采用補腎消蝕方口服，補腎消蝕方[9]組成，杜仲、川斷、熟地、酒萸肉、當(dāng)歸、川牛膝各12 g，半夏、三七各10 g，赤芍15 g，全蝎3 g，蜈蚣9 g，獨活8 g，雞血藤30 g，甘草6 g。1副/d，水煎2次，煎成2包，早晚各1包分服。兩組患者均連續(xù)治療6個月，6個月后觀察兩組患者的治療效果。

1.5 觀察指標(biāo) ①髓關(guān)節(jié)功能Harris評分[10]：髓關(guān)節(jié)功能Harris評分(100分)內(nèi)容主要包括關(guān)節(jié)疼痛程度、關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)活動度、步行能力、跛行情況、行走距離、上下樓梯情況、日常生活能力等情況。②髖關(guān)節(jié)疼痛程度評定[10]：采用疼痛視覺模擬評分(VAS)，疼痛評分為0～10分，表示0分“無痛”到10分“疼痛難以忍受”。③髖關(guān)節(jié)骨密度測定：采用雙能X線骨密度儀(美國Discovery-Wi型)測定壞死側(cè)髖部骨密度(BMD)，檢測區(qū)域包括Neck、Troch和Ward區(qū)，檢測結(jié)果取平均值[11]。④股骨頭相關(guān)骨壞死面積測定：采用三維計算機斷層掃描測量股骨頭及其壞死組織區(qū)域的體積，轉(zhuǎn)換為DICOM格式數(shù)據(jù)，股骨頭壞死面積的百分比＝壞死組織區(qū)域體積/股骨頭體積×100%[11]。⑤骨代謝相關(guān)指標(biāo)檢測：抽取清晨空腹外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血骨橋蛋白(osteopontin，OPN)、骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測骨鈣素(Osteocalcin，OST)和Ⅰ型膠原C端肽(C-opeptide of typeⅠcollagen，CTX-Ⅰ)。⑥血液流變學(xué)指標(biāo)：觀察兩組患者血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)。⑦臨床療效評價：療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的尼莫地平法[12]，根據(jù)髖關(guān)節(jié)Harris評分積分計算療效指數(shù)，療效指數(shù)(%)＝(治療后評分-治療前評分)/治療前評分×100%。顯效：療效指數(shù)≥20%；有效：療效指數(shù)≥12%且＜20%；無效：療效指數(shù)＜12%?？傆行剩?顯效＋有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 所得數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用率[n(%)]表示，采用X2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者Harris、VAS評分比較 治療前，兩組患者Harris、VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0.05)。治療后，兩組Harris評分均較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，且觀察組Harris評分明顯大于對照組(P＜0.05)；兩組患者VAS評分較治療前明顯降低(P均＜0.05)，且觀察組VAS評分明顯低于對照組(P均＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者Harris、VAS 評分比較(±s) 單位：分

表1 兩組患者Harris、VAS 評分比較(±s) 單位：分

注：VAS＝疼痛視覺模擬評分；與治療前比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) Harris評分 VAS評分治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 40 74.14±10.28 89.12±9.81* 5.63±0.62 1.32±0.26*對照組 40 74.20±9.71 79.52±11.61* 5.63±0.73 3.45±0.35*t值 0.312 12.515 0.219 13.692 P值 0.762 ＜0.001 0.816 ＜0.001

2.2 兩組患者骨密度和骨壞死面積比較 治療前，兩組患者骨密度和骨壞死面積比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0.05)。治療后，兩組骨密度較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，且觀察組骨密度明顯大于對照組(P＜0.05)；兩組骨壞死面積較治療前明顯減小(P均＜0.05)，且觀察組骨壞死面積明顯小于對照組(P均＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者骨密度和骨壞死面積比較(±s)

表2 兩組患者骨密度和骨壞死面積比較(±s)

注：BMD＝骨密度；與治療前比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) BMD(g/cm2) 骨壞死面積(%)治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 40 40 0.78±0.31 1.33±0.34* 32.01±4.57 14.05±3.70*對照組 0.75±0.33 0.99±0.35* 31.99±5.79 19.89±3.66*t值 0.726 20.201 0.599 19.306 P值 0.469 ＜0.001 0.495 ＜0.001

2.3 兩組患者骨代謝指標(biāo)比較 治療前，兩組患者OPN、OPG、OST和CTX- Ⅰ等骨代謝指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0.05)。治療后，兩組患者OPG水平較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，且觀察組患者OPG水平明顯大于對照組(P＜0.05)；兩組患者OPN、OST和CTX- Ⅰ水平均較治療前明顯降低(P均＜0.05)，且觀察組OPN、OST和CTX-Ⅰ水平低于對照組(P均＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者骨代謝指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者骨代謝指標(biāo)比較(±s)

注：OPN＝骨橋蛋白，OPG＝骨保護(hù)素，OST＝骨鈣素，CTX-Ⅰ＝Ⅰ型膠原C端肽；與治療前比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) OPN(ng/mL) OPG(pg/mL) OST(ng/mL) CTX- Ⅰ(μg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 40 45.88±7.47 30.13±5.52* 315.24±45.71 515.32±59.21* 35.01±5.82 27.01±3.59* 1.98±0.32 0.61±0.11*對照組 40 46.01±5.92 37.27±6.54* 316.19±50.12 451.37±61.53* 34.92±6.26 31.81±3.62* 1.99±0.14 0.98±0.23*t值 0.609 19.326 0.596 17.036 0.793 16.036 0.665 15.003 P值 0.439 ＜0.001 0.446 ＜0.001 0.496 ＜0.001 0.429 ＜0.001

2.4 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組患者血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)等血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0.05)。治療后，兩組患者血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)等血液流變學(xué)指標(biāo)水平較治療前明顯降低(P均＜0.05)，且觀察組血液流變學(xué)指標(biāo)水平降低程度明顯大于對照組(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較(±s)

表4 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 血漿黏度(mPa/s) 全血黏度(mPa/s)10 s-1 全血黏度(mPa/s)120 s-1 紅細(xì)胞聚集指數(shù)治療前 治療后3.06±0.41 1.23±0.22* 1 2.99±0.35 2.24±0.27* 1治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 400.96±1.98 8.74±1.14* 7.81±0.91 5.31±0.62* 2.93±0.36 1.79±0.15*對照組 400.92±2.13 9.89±1.63* 7.78±1.03 7.16±1.31* 2.91±0.33 2.19±0.13*t值 0.611 19.886 0.587 17.098 0.803 16.596 0.609 15.246 P值 0.428 ＜0.001 0.453 ＜0.001 0.456 0.001 0.437 ＜0.001

2.5 兩組患者臨床療效比較 治療后，觀察組患者臨床總有效率92.5%明顯大于對照組患者臨床總有效率77.5%(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

3 討論

股骨頭壞死分為創(chuàng)傷性股骨頭壞死和非創(chuàng)傷性股骨頭壞死[13]。股骨頭的血液供應(yīng)具有血管長、血管細(xì)、數(shù)量少等特點，因而當(dāng)股骨頭的供血血管損傷就容易引起嚴(yán)重的血供障礙，導(dǎo)致股骨頭缺血壞死，出現(xiàn)股骨頭塌陷、變形，引起髖關(guān)節(jié)疼痛、髖關(guān)節(jié)功能障礙，甚至最終導(dǎo)致殘疾[14]。目前，早期股骨頭壞死以緩解髖關(guān)節(jié)疼痛和改善髖關(guān)節(jié)功能異常為主要治療原則，而臨床上非手術(shù)保髖治療方案少，有些治療方案僅僅是改善疼痛，而忽略了髖關(guān)節(jié)功能治療，更忽略了改善骨代謝對髖關(guān)節(jié)功能恢復(fù)的作用。

OPN是一種分泌型的糖基化蛋白質(zhì)，在人體多種組織和細(xì)胞中均有分布，OPN通過介導(dǎo)骨細(xì)胞與骨基質(zhì)連接，促進(jìn)局部血管生成，參與骨基質(zhì)重吸收和損傷骨組織的修復(fù)過程[11，15]。OPG又叫破骨細(xì)胞抑制因子，通過與RANKL的結(jié)合抑制成熟破骨細(xì)胞的活化，OST屬于非膠原酸性糖蛋白，由成骨細(xì)胞、成牙質(zhì)細(xì)胞合成，OST值會隨年齡和骨更新率的變化而改變，在調(diào)節(jié)骨鈣代謝中起重要作用，是骨形成特有的代謝標(biāo)志物，骨更新率越快，骨鈣素值越高[11，16]。在骨基質(zhì)重建時，Ⅰ型膠原會被分解為CTX釋放入血，血中CTX含量可直接反映骨基質(zhì)的吸收情況[17]。因此，檢測OPN、OPG、OST和CTX- Ⅰ等骨代謝指標(biāo)對評估股骨頭壞死骨損傷和修復(fù)情況，以及評價藥物治療效果，獨具有重要的價值。

股骨頭壞死屬于中醫(yī)學(xué)“骨蝕”范疇，最早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》之中記錄了“骨蝕”病名。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎主骨生髓，其華在發(fā)，其充在骨。骨蝕多因肝腎不足，外邪侵入，致使瘀血凝滯，氣血不通，脈絡(luò)痹阻，筋骨失養(yǎng)，引起股骨頭枯朽、塌陷從而壞死[18]。早期股骨頭壞死應(yīng)盡量保留關(guān)節(jié)，以挽救股骨頭。本課題組結(jié)合既往臨床研究，認(rèn)為早期非創(chuàng)傷性股骨頭壞死以血瘀為標(biāo)、腎虛為本，腎虛、血瘀為其主要病機，腎主骨生髓，骨骼生長全賴腎氣充足，腎氣足則骨有所養(yǎng)、精髓充足，反之則骨失所養(yǎng)、骨骼生長無源，治療以標(biāo)本兼治為原則，當(dāng)以補腎壯骨、活血化瘀為治療原則，補腎消蝕方是臨床療效顯著的經(jīng)驗方，臨床應(yīng)用具有較好的臨床效果。補腎消蝕方由杜仲、川斷、熟地、酒萸肉、半夏、三七、當(dāng)歸、赤芍、全蝎、蜈蚣、獨活、雞血藤、川牛膝、甘草等14味中藥組成，方中杜仲補肝腎，強筋骨，為君藥，川斷、懷牛膝、熟地、酒萸肉補腎固本、養(yǎng)血活血共為臣藥，半夏、三七、當(dāng)歸、赤芍等藥養(yǎng)血活血、化痰祛瘀，全蝎、蜈蚣、獨活、雞血藤驅(qū)風(fēng)通絡(luò)，除痹止痛，通利關(guān)節(jié)，共為佐藥，川牛膝引藥直達(dá)病所，為使藥，甘草調(diào)和諸藥；全方共奏補腎養(yǎng)血，化瘀止痛之功效；中醫(yī)藥在股骨頭缺血性壞死的治療中取得較好的臨床療效[19-21]。本課題組既往研究發(fā)現(xiàn)，補腎消蝕方能夠增加骨密度，促進(jìn)骨蝕修復(fù)，改善髓關(guān)節(jié)功能，取得了較好的臨床療效[9]，但樣本量較小，本次研究進(jìn)一步擴大了樣本量，并觀察了補腎消蝕方對股骨頭壞死骨代謝和血液流變學(xué)指標(biāo)的影響，并再次驗證了其臨床療效。

本研究采用補腎消蝕方治療腎虛血瘀型早期股骨頭缺血性壞死，經(jīng)過治療后，觀察組Harris評分較治療前明顯升高，VAS較治療前明顯降低，骨密度較治療前明顯升高，骨壞死面積較治療前明顯減小；觀察組患者OPG水平較治療前明顯升高，OPN、OST和CTX-Ⅰ均較治療前明顯降低，骨代謝明顯改善，觀察組患者血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)水平較治療前明顯降低，觀察組患者臨床總有效率明顯大于對照組。表明補腎消蝕方可通過改善血液流變學(xué)，進(jìn)而改善股骨頭局部的血液循環(huán)，進(jìn)而改善骨代謝，促進(jìn)骨質(zhì)形成和骨蝕修復(fù)，增加骨密度，從而改善股骨頭壞死患者髓關(guān)節(jié)功能。

但本研究也存在一定的局限性，雖然本研究多中心進(jìn)行研究，樣本量較前期研究也有擴大，但缺少長期的隨訪過程，也未對補腎消蝕方的作用機制進(jìn)行深入的研究，課題組將會在以后的研究中進(jìn)一步擴大樣本量，增加和延長隨訪時間，設(shè)置補腎消蝕方相關(guān)作用機制的研究方法，進(jìn)而揭示中醫(yī)藥療法的作用機制，為中醫(yī)藥的國際化進(jìn)程提供實驗依據(jù)。