郭韓玉，黃濤，甄政，張志強(qiáng)，李聰

作者單位：1廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科，廣東 廣州 510000；2廣東省中醫(yī)院大學(xué)城醫(yī)院神經(jīng)外科，廣東 廣州 510000

椎管內(nèi)尤文肉瘤（ewing sarcoma EWS）是一種罕見(jiàn)的尤文肉瘤骨外類型，惡性程度高、預(yù)后差、具有少見(jiàn)性和難鑒別性。遂現(xiàn)將廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（我院）神經(jīng)外科2020年4月收治的1例原發(fā)于椎管內(nèi)長(zhǎng)節(jié)段的尤文肉瘤（EWS）的報(bào)告如下并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)回顧分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料女，29歲，因“進(jìn)行性四肢麻木乏力1月余”來(lái)我院就診，病人1月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)進(jìn)行性四肢麻木乏力，當(dāng)時(shí)未予以重視，于當(dāng)?shù)蒯樉闹委熀笊栽S好轉(zhuǎn)。幾天后右側(cè)肢體麻木乏力進(jìn)行性加重，行走不能，無(wú)言語(yǔ)及意識(shí)障礙，無(wú)惡心嘔吐，無(wú)胸悶心悸等不適，遂至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查頸椎CT平掃+增強(qiáng)：頸椎-胸椎椎管內(nèi)富血供占位，首先考慮血管源性病變（實(shí)性血管母細(xì)胞瘤？海綿狀血管瘤？）脊膜瘤及不典型神經(jīng)源性腫瘤待排。頸椎MR示：頸椎、胸椎椎管內(nèi)富血供腫塊，首先考慮血管源性病變（實(shí)性血管母細(xì)胞瘤？海綿狀血管瘤？），脊膜瘤及不典型神經(jīng)源性腫瘤待排。胸椎、腰椎CT平掃+強(qiáng)化示：（1）T1水平脊髓受壓變性，椎管內(nèi)脊髓周?chē)茉龃?，考慮頸段病灶為血管源性病變可能性大；（2）L4/5椎間盤(pán)變性，輕度膨出；（3）腰椎輕度退行性病變。通過(guò)SPECT進(jìn)行全身骨顯像，發(fā)現(xiàn)全身無(wú)明確骨轉(zhuǎn)移瘤存在。鑒于病人病情，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生提議病人轉(zhuǎn)診上級(jí)醫(yī)院，遂病人為求繼續(xù)治療，就診于本院門(mén)診，入院癥有：神志無(wú)異常，精神倦怠，肢體乏力麻木，右側(cè)更為明顯，意識(shí)與言語(yǔ)皆未見(jiàn)異常，后枕部稍見(jiàn)疼痛，胸悶、頭暈、心悸、嘔吐、惡心癥狀皆未見(jiàn)。體格檢查示：四肢肌肉未見(jiàn)萎縮或假性肥大，四肢肌張力正常，右側(cè)肢體肌力4-級(jí)，左上肢肌力4+級(jí)，左下肢肌力5級(jí)，四肢淺感覺(jué)正常，乳頭水平以下深感覺(jué)減退，右下肢明顯；復(fù)合感覺(jué)未見(jiàn)異常；溫度覺(jué)未查。生理反射存在，余病理反射未引出。指鼻試驗(yàn)（+-）跟膝脛實(shí)驗(yàn)（-），閉目難立征（-），腦膜刺激征（-）。實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖、胸片未見(jiàn)異常。2020年4月2日在我院查頸椎MR示：C1-T1上緣椎管內(nèi)右側(cè)見(jiàn)一長(zhǎng)帶狀略高信號(hào)影，邊界隱約可見(jiàn)，最大橫徑位于C2水平，大小約1.7 cm×1.2 cm，未見(jiàn)明顯鈣化影，頸髓向左前側(cè)移位（圖1）。

圖1 頸椎MR：術(shù)前C1-T1上緣椎管內(nèi)右側(cè)見(jiàn)一長(zhǎng)帶狀略高信號(hào)影，邊界隱約可見(jiàn)，最大橫徑位于C2水平，大小約1.7 cm×1.2 cm，未見(jiàn)明顯鈣化影，頸髓向左前側(cè)移位

結(jié)合影像學(xué)檢查和體格檢查，初步診斷為：脊髓占位性病變（C1-T1椎體，血管源性腫瘤？脊膜瘤？神經(jīng)元性腫瘤？）。

1.2 治療方法為清楚定位及明確診斷，2020年4月3日于我院在局麻下，行全脊髓血管造影術(shù)，用5F造影管行雙側(cè)鎖骨下動(dòng)脈、右側(cè)椎動(dòng)脈及雙側(cè)頸總動(dòng)脈造影，未見(jiàn)明顯頸段脊髓腫瘤染色。排除手術(shù)禁忌證后于2020年4月9日在全身麻醉（氣管內(nèi)插管）下行椎管內(nèi)血管（病損）切除術(shù)（C1-T1椎體水平占位性病變切除術(shù)+內(nèi)固定術(shù)），術(shù)中可見(jiàn)C1-T1椎體水平脊髓明顯膨隆，并可見(jiàn)暗紅色實(shí)性腫瘤組織，質(zhì)地一般，與脊髓粘連明顯，術(shù)中冰凍考慮惡性腫瘤。術(shù)后病理表明：（頸椎椎管內(nèi)占位）惡性小圓細(xì)胞腫瘤（MSRCT）。分子病理結(jié)果：EWSR1（發(fā)生基因斷裂）。免疫組化結(jié)果：SMA（-），CD38（+），CD4（-），KI67（20%+），LCA（-），CD（20），CD3（-），EMA（數(shù)在點(diǎn)狀+），S-100（+），GFAP（-），CD99（彌漫膜+），Syn（-），Desmin（-），CgA（-），Vimentin（+），SOX10（-），CK（少量弱+），MelanA（-），HMB45（-），MyoD1（-），MPO（-），特殊染色結(jié)果：網(wǎng)狀纖維（部分圍繞細(xì)胞陽(yáng)性）。結(jié)合免疫組化及分子病理結(jié)果，符合Ewing肉瘤。

病人術(shù)后常規(guī)護(hù)理，病情穩(wěn)定。于4月22日病人復(fù)查頸椎MR示：C1-T1上緣椎管內(nèi)脊髓后部可見(jiàn)長(zhǎng)帶狀異常信號(hào)影，邊界欠清，T1WI呈稍低信號(hào)，T2WI呈高低混雜信號(hào)，增強(qiáng)未見(jiàn)明確異常強(qiáng)化（圖2）。經(jīng)相關(guān)中醫(yī)藥康復(fù)治療后于2020年4月25日出院。

圖2 椎管內(nèi)尤文肉瘤1例C1-T1椎體水平病灶切除術(shù)術(shù)后頸椎MR：A為T(mén)1WI顯示稍低信號(hào)；B為T(mén)2WI顯示高低混合信號(hào)，增強(qiáng)無(wú)確切異常強(qiáng)化表現(xiàn)

2 結(jié)果

術(shù)后1年電話隨訪病人于2020年11月在外院共行7個(gè)療程CAV/IE［環(huán)磷酰胺（CTX，C）+阿霉素（ADM，A）+長(zhǎng)春新堿（VCR，V）/異環(huán)磷酰胺（IFO，I）+依托泊苷（Etoposide，E）］化療方案，恢復(fù)可，無(wú)不適癥狀。2021年5月病人再次出現(xiàn)右側(cè)肢體麻木乏力，并于外院行手術(shù)+化療+放療。由于未直接聯(lián)系到病人本人，導(dǎo)致目前對(duì)病人病情隨訪不準(zhǔn)確、治療方案不詳細(xì)，因此無(wú)法更好地評(píng)估病人的治療情況及預(yù)后。

3 討論

尤文肉瘤（Ewing sarcoma，EWS）是一種高度惡性腫瘤，主要發(fā)于軀干，以椎旁和腹膜后多見(jiàn)［1］。Harimaya等［2］報(bào)道28例在脊柱原發(fā)的EWS病人的年齡均值是19.8歲，年齡＜20歲者占比約為60.7%，男性病人占比約為71.4%。原始神經(jīng)外胚層腫瘤（peripheral primitive neuroectodermal tumors，PNET）指以原始神經(jīng)嵴衍生上皮為起源，構(gòu)成為原始未分化小圓細(xì)胞的一類發(fā)生率極低的高度惡性腫瘤，其存在多向分化特征，Hart于1973年 首 次 報(bào) 道［2］。PNET可發(fā)生于各年齡段，發(fā)病年齡范圍為4個(gè)月～63歲，中位年齡為20歲，發(fā)病年齡相對(duì)于骨內(nèi)尤文肉瘤偏大，男性多于女性［4］，存在高惡性程度、預(yù)后不佳、病程短、容易誤診、進(jìn)展快等特征。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，EWS、PNET這兩者除了在顯微鏡下具備相似表現(xiàn)，同時(shí)在眾多收治病人的基因易位也相同，最典型的一類是t（11；22）（q24；q12）。所以在分類上這一類統(tǒng)稱為“尤文肉瘤家族”（ewing sarcoma family tumor，ESFT）［5-6］，其 主 要 涉 及：骨EWS、非 典 型EWS、骨外EWS、周?chē)窠?jīng)上皮樣瘤、Askin瘤、PNET。經(jīng)免疫過(guò)氧化物酶（PO）染色法用于細(xì)胞遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，EWS與PNET皆屬于神經(jīng)外胚層腫瘤，因此2016年版世界衛(wèi)生組織（WHO）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分類中將其統(tǒng)稱為EWS/PNET。最新研究稱由于很多例罕見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤都存在19號(hào)染色體（19q13.42），并且C9MC段的擴(kuò)增現(xiàn)象也促使對(duì)其進(jìn)行重新分類，因此WHO（2016年）刪除了PNET的命名［7］。不過(guò)，也有研究者稱，PNET與EWS仍存在細(xì)微差別，例如FLI-1蛋白只在EWS中存在特異表達(dá)，而神經(jīng)標(biāo)志物也只特異表達(dá)于PNET。由生長(zhǎng)的位置分析，EWS與PNET也存在區(qū)別：前者大多出現(xiàn)在四肢長(zhǎng)骨骨干，后者常出現(xiàn)在胸壁、子宮、肺、睪丸、腎臟與胰腺等組織［1］。

國(guó)內(nèi)外對(duì)于發(fā)生的EWS報(bào)道較少，大部分通過(guò)個(gè)案報(bào)道［8-11］。EWS原發(fā)于脊柱者較為少見(jiàn)，發(fā)生率只有3.5%～15.0%［12］。相關(guān)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，在骨外EWS中，椎管內(nèi)的EWS占比僅有3.5%～9.8%，其中很大部分出現(xiàn)于腰椎處［1］。例如，李亭等［13］發(fā)現(xiàn)1例骶尾部L5-S2椎管中PNET伴發(fā)兩肺與顱內(nèi)多處轉(zhuǎn)移病人；王浩等［14］發(fā)現(xiàn)S1椎管內(nèi)原始神經(jīng)外胚瘤1例；夏偉［15］發(fā)現(xiàn)T1～T3椎體節(jié)段椎管內(nèi)PNET/尤文肉瘤1例；劉巧丹、夏云飛［16］發(fā)現(xiàn)T9-T12椎管內(nèi)髓外原始神經(jīng)外胚葉瘤1例；王剛等［17］發(fā)現(xiàn)C7椎體下緣至T2椎體下緣脊髓右后方椎管內(nèi)尤文肉瘤1例。劉倩等［18］發(fā)現(xiàn)L2-S1嬰兒椎管內(nèi)尤文肉瘤/原始神經(jīng)外胚層腫瘤1例。戴珂等［19］發(fā)現(xiàn)幕上及T8、L2-3及L5椎管內(nèi)原始神經(jīng)外胚層腫瘤1例。段永池等［20］發(fā)現(xiàn)1例L4-L5腰椎管中EWS/PNET病人。

椎管內(nèi)EWS臨床癥狀缺少特異性，主要表現(xiàn)為局部的麻木疼痛、肢體功能障礙、大小便障礙等；查體主要為肌力下降、深淺感覺(jué)減退，病理反應(yīng)征陽(yáng)性等。本例病人以進(jìn)行性四肢麻木乏力為主訴，術(shù)前MR增強(qiáng)提示C1-T1上緣椎管內(nèi)脊髓后部可見(jiàn)長(zhǎng)帶狀異常信號(hào)影，邊界欠清，T1WI呈稍低信號(hào)，T2WI呈高低混雜信號(hào)，增強(qiáng)未見(jiàn)明確異常強(qiáng)化和骨質(zhì)破壞。但由于影像學(xué)表現(xiàn)缺乏獨(dú)特性，因此早期容易錯(cuò)漏或者誤診為其他疾病類型。過(guò)往類似的病例就常常誤診為淋巴瘤、橫紋肌肉瘤、神經(jīng)纖維瘤、神經(jīng)鞘瘤、室管膜瘤、轉(zhuǎn)移瘤等。淋巴瘤的影像學(xué)檢查常表現(xiàn)為包繞脊髓呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，平掃M(jìn)RI成均勻信號(hào)，增強(qiáng)后輕度均勻強(qiáng)化，病理學(xué)表現(xiàn)為含有大量的單克隆淋巴細(xì)胞；橫紋肌肉瘤則含有相對(duì)的特殊肌肉標(biāo)志物［20］；神經(jīng)纖維瘤影像學(xué)提示瘤體一般位于脊柱旁，T1加權(quán)像呈等信號(hào)、T2加權(quán)像呈稍高信號(hào)，內(nèi)部信號(hào)均勻或不均勻，一般存在家族遺傳史。神經(jīng)鞘瘤影像學(xué)提示瘤體多位于硬膜下，呈特殊的啞鈴型外觀，其強(qiáng)化程度高于椎管內(nèi)EWS；室管膜瘤以膨脹性、中心性生長(zhǎng)為主，且因瘤體血供豐富，會(huì)出現(xiàn)線樣的低信號(hào)帶，稱為“帽征”［21］。而轉(zhuǎn)移瘤常常發(fā)生于中老年人，腫塊形態(tài)多不規(guī)則，增強(qiáng)后可見(jiàn)有環(huán)形強(qiáng)化，或伴有鄰近附件及椎體骨質(zhì)破壞。

現(xiàn)今椎管內(nèi)EWS影像學(xué)檢查工具以CT、MR為主。就呈現(xiàn)椎體骨質(zhì)破壞而言，相較后者，CT更具優(yōu)勢(shì)，可以對(duì)腫瘤中存在鈣化灶與骨膜反應(yīng)與否做出明確判斷。而對(duì)于骨化、鈣化，常規(guī)的MR缺乏敏感性，但在分辨軟組織上卻有著良好表現(xiàn)，可清晰呈現(xiàn)腫瘤累及的范圍、神經(jīng)血管束受累狀況、瘤體周?chē)乃[、軟組織腫塊等［22］。其主要表現(xiàn)為類圓狀混雜密度或局部團(tuán)塊樣軟組織腫塊影，具清晰邊界，T1WI顯示低或等信號(hào)，T2WI顯示稍高或等信號(hào)。發(fā)生于椎管內(nèi)的瘤體一般與硬膜邊界清楚，瘤體增大使硬膜囊受壓、移位，增強(qiáng)后腫物呈現(xiàn)強(qiáng)化不均勻，囊變壞死后表現(xiàn)更為顯著［23-24］；另外，同時(shí)可在一定程度上累及相鄰骨質(zhì)。有研究結(jié)果顯示，EWS的腫瘤細(xì)胞不具備成骨功能，無(wú)法產(chǎn)生瘤軟骨與瘤骨，故骨質(zhì)受損部位與軟組織腫塊內(nèi)不存在鈣化現(xiàn)象或瘤骨［25］。結(jié)合本例病人，術(shù)前MR顯示C1-T1上緣椎管內(nèi)右后側(cè)見(jiàn)一長(zhǎng)帶狀略高信號(hào)影，邊界隱約可見(jiàn)，未見(jiàn)明確骨質(zhì)破壞，頸部周?chē)浗M織未見(jiàn)異常密度影。但單憑影像學(xué)檢查診斷較困難，不可作為確診的證據(jù)。

目前椎管內(nèi)EWS的確診依賴于病理學(xué)和免疫組化。在臨床領(lǐng)域，椎管內(nèi)EWS主要采用以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：免疫組化（immunohistochemistry，IHC）CD99表達(dá)呈陽(yáng)性，還有諸如S-100、NSE、Vim與Syn等2類以上不同神經(jīng)標(biāo)記物的表達(dá)。除了CD99，諸如神經(jīng)元特定烯醇化酶（NSE）、突觸素（SYP）與PGP9.5等其他神經(jīng)元性標(biāo)志物陽(yáng)性在診斷方面同樣具備輔助價(jià)值［26］。椎管內(nèi)EWS腫物一般顯示灰紅色魚(yú)肉樣狀團(tuán)塊，HE染色的構(gòu)成以原始小圓藍(lán)細(xì)胞為主，通過(guò)顯微鏡能夠觀察到由纖維分割的小灶樣壞死所構(gòu)成的于血管外部無(wú)典型圍繞分布的Homer-Wright菊狀團(tuán)樣構(gòu)造［20］，核大、胞質(zhì)少、胞膜模糊、胞質(zhì)內(nèi)常含有PAS陽(yáng)性糖原、且腫瘤細(xì)胞大多沿血管旁分布［27］。本例病人鏡下瘤細(xì)胞呈現(xiàn)彌漫狀分布，瘤細(xì)胞核深染，核膜不規(guī)則，核仁不明顯；分子病理結(jié)果：EWSR1基因斷裂檢測(cè)提示為陽(yáng)性，統(tǒng)計(jì)紅綠分離信號(hào)為42%大于8%，因此判斷發(fā)生EWSR1基因斷裂。結(jié)合免疫組化提示CD99（彌漫膜+）、S-100（+）、KI67（20%+），HE染色的構(gòu)成以原始小圓藍(lán)細(xì)胞為主，診斷為椎管內(nèi)EWS明確。有報(bào)道稱，EWS易位分離探針FISH（熒光原位雜交）以及RT-PCR（逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)）測(cè)定也對(duì)診斷有所幫助［28-29］。研究人員對(duì)椎管內(nèi)EWS細(xì)胞實(shí)施染色的結(jié)果顯示，超過(guò)80%的椎管內(nèi)EWS細(xì)胞出現(xiàn)t（11；22）（q24；q12）染色體移位由此產(chǎn)生EWS-ELI1融合基因，15%左右者會(huì)出現(xiàn)t（21；22）（q22；q12）染色體移位從而由此產(chǎn)生EWS-ERG融合基因［30］。因此對(duì)于今后診治椎管內(nèi)EWS而言，融合基因的發(fā)現(xiàn)起著關(guān)鍵性作用。該病人免疫組化中KI67為20%+，有國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道稱KI67可以代表腫瘤細(xì)胞的增殖活性，且表明KI67大于30%的椎管內(nèi)EWS病人術(shù)后平均生存期僅為8個(gè)月［31］。

椎管內(nèi)EWS病人低存活率，預(yù)后不良，截止現(xiàn)今還沒(méi)有找到統(tǒng)一有效的療法。Perry等［32］提出，此病生存期僅有4～72個(gè)月，均值是22個(gè)月。外科手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后輔助治療仍然是目前最主要治療方案［3］，5年生存率可提高到75%［33-34］。雖然外科手術(shù)與輔助放化療能夠使病人癥狀得到顯著改善，但沒(méi)有大幅提升其遠(yuǎn)期生存率［4］。在椎管內(nèi)EWS術(shù)后化療方面，以CTX+ADM+VCR為主，此療法可實(shí)現(xiàn)的1年、2年、3年生存率依次達(dá)63.6%、36.4%與9.1%［4］。本例病人短期內(nèi)出現(xiàn)癥狀加重，病灶增大、提示腫瘤生長(zhǎng)快，惡性程度大，為盡可能最大程度保留脊髓功能，我院采取次全切，手術(shù)后脊髓表面僅殘留少許薄層腫瘤，同時(shí)術(shù)后于外院行CAV/IE輔助性化療方法。隨訪病人1年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況，并于外院行進(jìn)一步手術(shù)及放化療。近年來(lái)，除了常規(guī)手術(shù)及放化療法之外，隨著國(guó)內(nèi)外對(duì)椎管內(nèi)EWS分子生化機(jī)制的深入研究，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)免疫療法可以很好地抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制，提高病人的遠(yuǎn)期生存率及生活質(zhì)量［35］。

總之，椎管內(nèi)EWS是一類在神經(jīng)外胚層起源的惡性腫瘤，快速生長(zhǎng)，早期不易診斷，現(xiàn)今通常經(jīng)由病理組織學(xué)與IHC來(lái)確診。本病預(yù)后差，確切有效的治療方案有待進(jìn)一步研究。報(bào)道此病例以及相關(guān)的文獻(xiàn)回顧旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)椎管內(nèi)EWS的認(rèn)識(shí)，提高術(shù)前診斷水平，減少誤診，爭(zhēng)取早期診斷，早期治療，進(jìn)而改善病人的預(yù)后。