楊靜，王峰，王植榮，馬洪皓，馬靜，王書偉，于巧亞

作者單位：河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院心血管病三科，河北 滄州 061001

急性下肢深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）是老年人常見病之一，由于年齡過大，身體機(jī)能有所下降，老年人下肢深靜脈血栓的發(fā)生率呈逐年上升趨勢［1］。目前導(dǎo)管溶栓因療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)抗凝、系統(tǒng)溶栓被優(yōu)先推薦用于急性下肢深靜脈血栓的治療［2］，但治療過程中存在較大的出血風(fēng)險(xiǎn)，使老年急性病人耐受性明顯降低，因此急需一種更加安全有效的治療方法。下肢深靜脈血栓屬中醫(yī)的“股腫”“血瘀”的范疇［3］，氣虛血瘀是老年最常見的證型，治療上采用益氣活血，化瘀消腫的藥物。基于此本研究選取70例老年急性中央型下肢深靜脈血栓中醫(yī)辨證為氣虛血瘀證病人為研究對象，進(jìn)一步研究芪箭消栓通組方聯(lián)合導(dǎo)管溶栓治療老年急性中央型下肢深靜脈血栓（氣虛血瘀型）的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年1月至2021年1月河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院住院治療的70例老年急性中央型下肢深靜脈血栓病人為研究對象，均滿足急性下肢深靜脈血栓診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。治療組35例，男20例，女15例；年齡范圍為69～75歲，年齡（71.14±3.36）歲；病程 范圍為1～12 d，病程（2.91±1.34）d；左下肢19例，右下肢16例。對照組35例，男19例，女16例；年齡范圍為66～74歲，年齡（69.71±3.22）歲；病程范圍為1～11 d，病程（2.17±1.72）d；左下肢21例，右下肢14例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 老年急性中央型下肢深靜脈血栓70例一般資料比較

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》（第3版）［4］中的標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)下肢彩色多普勒超聲檢查或順行性下肢靜脈造影檢查確診為中央型［5］下肢深靜脈血栓。②符合中醫(yī)股腫病標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［6］中股腫的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且符合中醫(yī)氣虛血瘀型辨證標(biāo)準(zhǔn)。③年齡＜65～75歲。④發(fā)病在14 d之內(nèi)且為單側(cè)下肢血栓病人。⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書，并通過河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批號2021-KY-006.1）。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①有出血性疾病或嚴(yán)重高血壓未得到控制（＞160/100 mmHg）病人；②對造影劑或尿激酶過敏病人；③陳舊性血栓病人；④3個月內(nèi)有腦出血或顱腦手術(shù)等大手術(shù)史病人以及患有嚴(yán)重肝腎功能不全的病人；⑤精神異?；蛘呋加芯窦膊∪?。

1.3 治療方法

1.3.1 臨時下腔靜脈濾器置入兩組病人溶栓治療前均常規(guī)預(yù)先放置臨時下腔靜脈濾器，采用Seldinger技術(shù)穿刺健側(cè)股靜脈行下腔靜脈造影于腎靜脈開口下1 cm處放置貝朗公司生產(chǎn)的臨時下腔靜脈濾器。

1.3.2 經(jīng)導(dǎo)管接觸溶栓于超聲引導(dǎo)下選擇患側(cè)腘靜脈入路，置入6F鞘管，超滑導(dǎo)絲引導(dǎo)下置入U(xiǎn)nifuse溶栓導(dǎo)管，導(dǎo)管頭端位于髂總靜脈開口，快速經(jīng)導(dǎo)管推注尿激酶20萬單位，后以20萬單位/8小時經(jīng)導(dǎo)管持續(xù)泵入，每1～2天經(jīng)下肢彩色多普勒超聲檢查血栓情況，同時將導(dǎo)管逐步后撤5 cm但導(dǎo)管頭端始終位于血栓近心段內(nèi)，療程不超過7 d。

1.3.3 抗凝治療對照組病人給予肝素鈉注射液（常州千紅生化制藥股份有限公司，批號H32022088）以18 U/kg靜脈持續(xù)泵入，使活化部分凝血活酶時間（APTT）維持在正常值的1.5～2.5倍48 h后加華法林鈉片（上海上藥信誼藥廠有限公司，批號H31022123）口服，依國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR值）調(diào)整華法林鈉片用量，INR值達(dá)目標(biāo)范圍（2.0～3.0）并維持2 d以上時停用肝素鈉注射液。繼續(xù)口服華法林鈉片，定期監(jiān)測INR值；依據(jù)病人病情選擇抗凝3～6個月。治療組病人在對照組抗凝基礎(chǔ)上加用芪箭消栓通組方。藥物組成：黃芪30 g，連翹30 g，木瓜20 g，鬼箭羽20 g，三棱10 g，土鱉蟲6 g，水蛭6 g。以上均為中藥配方顆粒，由北京康仁堂藥業(yè)有限公司提供。每日1劑，每日早、晚各1次開水沖服，療程14 d。

1.3.4 臨時下腔靜脈濾器取出拔出溶栓導(dǎo)管前，均行下腔靜脈造影，在濾器周圍無明顯血栓情況下取出下腔靜脈濾器，并給予壓迫股靜脈穿刺處，下腔靜脈濾器放置時間不超過14 d。

1.4 觀察指標(biāo)及方法所有病人于治療前、治療后14 d均空腹從上肢靜脈采血，凝血指標(biāo)應(yīng)用全自動凝血分析儀［CS-S100型，希森美康醫(yī)用電子（上海）有限公司］分析D-二聚體（D-D）、纖維蛋白原（FIB）、活化部分凝血酶時間（APTT）。炎性因子超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）血清濃度運(yùn)用全自動生化分析儀［日立7600-210］乳膠免疫比濁法檢測（試劑由北京森美?？爽斏锟萍加邢薰咎峁?，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法［西門子IMMULITE1000］檢測血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。

1.5 療效評價(jià)

1.5.1 療效判定標(biāo)準(zhǔn)依血栓清除率分為3級［7］：Ⅰ級清除，＜50%；Ⅱ級清除，50%～90%；Ⅲ級清除，＞90%。

1.5.2 病人下肢周徑分別應(yīng)用標(biāo)尺測量治療前后患側(cè)及健側(cè)周徑：于雙側(cè)髕骨上緣20 cm處和髕骨下緣15 cm處周徑，以健側(cè)周長作為參照計(jì)算周徑差（均由同一名?？漆t(yī)師進(jìn)行測量記錄）。

1.6 不良反應(yīng)記錄詳細(xì)記錄每位病人用藥期間有無過敏反應(yīng)、局部皮膚黏膜瘀斑、惡心、嘔血、咯血、便血、尿血等出血并發(fā)癥情況。

1.7 隨訪方法治療后隨訪6個月，觀察6個月后患肢腫脹、色素沉著、靜脈潰瘍、淺靜脈曲張等后遺癥的發(fā)生率，以及彩超檢查靜脈血栓的復(fù)發(fā)率以及髂股靜脈通暢率（靜脈管徑＞50%則認(rèn)為通暢）。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)處理分析。計(jì)量資料采用±s表示，組間比較選用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，采取χ2檢驗(yàn)；等級資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組凝血指標(biāo)的變化治療前，兩組病人DD、FIB、APTT水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療14 d后，兩組APTT水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但兩組的D-D、FIB水平均較治療前明顯改善（P＜0.05）且治療組的改善作用均明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。治療組與對照組INR達(dá)標(biāo)時間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［（3.78±1.16）d比（4.16±1.06）d，P＞0.05］。見表2。

表2 老年急性中央型下肢深靜脈血栓70例治療前后凝血指標(biāo)的變化/±s

表2 老年急性中央型下肢深靜脈血栓70例治療前后凝血指標(biāo)的變化/±s

注：D-D為D-二聚體，F(xiàn)IB為纖維蛋白原，APTT為活化部分凝血酶時間。①與對照組治療前比較，P＞0.05。②與對照組治療后比較，P＜0.05。③與同組治療前比較，P＜0.05。

組別對照組治療前治療后治療組治療前治療后例數(shù)35 35 D-D/（mg/L）28.56±1.76 2.52±1.13③27.89±2.14①1.06±1.19②③FIB/（g/L）7.16±1.31 3.77±0.89③6.96±1.38①2.21±0.67②③APTT/s 26.61±3.26 30.18±4.25 27.84±3.71①31.54±4.35

2.2 兩組炎性因子的變化治療前，兩組病人CRP、IL-6、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療14 d后，兩組病人的CRP、IL-6、TNF-α水平均較治療前明顯改善（P＜0.05）且治療組改善作用明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 老年急性中央型下肢深靜脈血栓70例治療前后炎性因子的變化/±s

表3 老年急性中央型下肢深靜脈血栓70例治療前后炎性因子的變化/±s

注：CRP為超敏C反應(yīng)蛋白，IL-6為白細(xì)胞介素-6，TNF-α為腫瘤壞死因子-α。①與對照組治療前比較，P＞0.05。②與對照組治療后比較，P＜0.05。③與同組治療前比較，P＜0.05。

組別對照組治療前治療后治療組治療前治療后例數(shù)35 35 CRP/（mg/L）26.17±3.56 5.73±4.14③27.23±5.43①2.14±2.37②③IL-6/（pg/mL）7.84±0.61 2.15±0.91③7.37±0.87①1.09±0.65②③TNF-α/（pg/mL）14.36±4.28 6.42±4.33③12.89±3.28①3.67±4.22②③

2.3 兩組臨床療效比較治療組血栓Ⅲ級清除率為88.57%；對照組血栓Ⅲ級清除率為65.71%，兩組病人血栓清除率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；

兩組患肢與健側(cè)肢體周徑差比較，治療前，兩組周徑差差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療14 d后，兩組髕骨上緣20 cm處、髕骨下緣15 cm處周徑差均較治療前顯著下降（P＜0.05），且治療組明顯優(yōu)于對照組（P＜0.01），見表4。

表4 老年急性中央型下肢深靜脈血栓70例臨床療效比較

2.4 兩組治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況比較治療期間兩組均無癥狀性肺栓塞及過敏反應(yīng)發(fā)生。治療組穿刺點(diǎn)出血2例，牙齦出血1例，皮下瘀斑2例；對照組尿血1例，穿刺部位瘀斑3例，鼻出血1例，兩組對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.13，P＞0.05）。

2.5 兩組隨訪結(jié)果比較截至治療后6個月，治療組失訪1例，出院后自行停服華法林抗凝1例，對照組失訪3例。兩組病人均無血栓復(fù)發(fā)，治療組患肢水腫發(fā)生3例，色素沉著2例，靜脈潰瘍0例，淺靜脈曲張0例；對照組患肢水腫發(fā)生7例，色素沉著6例，靜脈潰瘍1例，淺靜脈曲張1例，經(jīng)對比，治療組后遺癥的發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.01）。治療組髂股靜脈通暢率達(dá)96.97%，明顯高于對照組髂股靜脈通暢率78.13%（P＜0.05）見表5。

表5 老年急性中央型下肢深靜脈血栓70例隨訪情況比較

3 討論

隨著我國老齡化的進(jìn)展，老年下肢深靜脈血栓發(fā)病率劇增，中央型是下肢深靜脈血栓中較為嚴(yán)重的類型，急性期一旦血栓脫落導(dǎo)致肺栓塞，嚴(yán)重者可致死亡［8］，慢性期因靜脈瓣破壞可出現(xiàn)靜脈血栓形成后綜合征，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量［9］。因此，及時有效的治療顯得尤為重要。急性期下肢深靜脈血栓的治療以防止血栓脫落、促進(jìn)血管再通、保護(hù)靜脈瓣膜功能為主要目的。目前導(dǎo)管接觸溶栓主要針對急性混合型和中央型的下肢深靜脈血栓病人，可快速清除血栓、保護(hù)靜脈瓣膜功能、有效降低靜脈血栓形成后綜合征的發(fā)生率［10-13］。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為下肢深靜脈血栓形成主要?dú)w結(jié)于血脈瘀阻形成血栓而阻滯靜脈，主要治則為益氣活血，化瘀散結(jié)［14-15］?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》最早提出“脈道以通，血?dú)饽诵小?。《血證論》指出了“瘀血流注，四肢疼痛腫脹”“宜去瘀血，消腫脹”。故“益氣活血，化瘀消腫”成為中醫(yī)治療下肢深靜脈血栓的根本大法。芪箭消栓通組方乃北京中醫(yī)藥大學(xué)終身教授王慶國教授治栓經(jīng)驗(yàn)方，方中君藥黃芪益氣行滯，鬼箭羽活血臣藥三棱破血逐瘀，土鱉蟲、水蛭為蟲類之品，具逐瘀通經(jīng)之效，佐以連翹清熱解毒，木瓜化濕通絡(luò)，引諸藥于下肢，全方共具益氣活血、化瘀通絡(luò)之功，適用于中醫(yī)辨證為氣虛血瘀證的老年病人。本研究結(jié)果顯示，治療組血栓Ⅲ級清除率（88.57%）明顯高于對照組（65.71%），同時治療后治療組髕骨上緣20 cm處、髕骨下緣15 cm處周徑差明顯低于對照組，這說明芪箭消栓通組方聯(lián)合導(dǎo)管溶栓可明顯改善病人水腫、提高血栓清除率。作者考慮這與芪箭消栓通組方可通過多種機(jī)制起到抗栓作用有關(guān)?，F(xiàn)代藥理學(xué)顯示，方中的黃芪可抑制PDE的活性，從而抑制血小板聚集作用［16］。水蛭中的水蛭素、抗栓素等物質(zhì)可降低血液黏稠度，具有很強(qiáng)的抗凝、溶栓作用［17］；研究發(fā)現(xiàn)土鱉蟲的活性肽成分能顯著降低血液黏度［18］。三棱總黃酮具有很強(qiáng)的抗血小板聚集、抗血栓作用［19］。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組的D-D、FIB水平較對照組均顯著降低，提示了芪箭消栓通組方具有改善機(jī)體的高凝狀態(tài)、治療血栓的作用。

研究發(fā)現(xiàn)炎性因子也與下肢深靜脈血栓有著密切聯(lián)系［20］。體外研究發(fā)現(xiàn)TNF-α可增加中性粒細(xì)胞表面黏附因子CD11b/CD18的表達(dá)，促進(jìn)PMN的聚集，從而加速血栓形成［21］。IL-6是多種細(xì)胞因子分泌的炎性介質(zhì)，可誘導(dǎo)肝臟生成FIB與CRP，CRP是一種超急性期炎癥指標(biāo)，可通過刺激、誘導(dǎo)單核細(xì)胞分泌組織因子，使機(jī)體產(chǎn)生凝血反應(yīng)成血栓。本研究對治療前后炎性因子檢測發(fā)現(xiàn)，治療后治療組炎性因子（IL-6、TNF-α、CRP）水平均明顯優(yōu)于對照組，說明芪箭消栓通組方成分還具有抗炎作用，這正與大量現(xiàn)代藥理學(xué)研究所證實(shí)的相一致［22-23］。同時本研究經(jīng)過6個月隨訪發(fā)現(xiàn)，兩組病人均無復(fù)發(fā)病例，說明下腔濾器保護(hù)下導(dǎo)管溶栓療效確切。但治療組遺癥發(fā)生率顯著低于對照組，并且治療組髂股靜脈通暢率明顯高于對照組。所有病人治療期間均無嚴(yán)重出血并發(fā)癥的發(fā)生，且治療14 d后兩組APTT水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明芪箭消栓通組方聯(lián)合導(dǎo)管溶栓治療方案較單純導(dǎo)管溶栓治療并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，證實(shí)本治療方案安全性高且明顯改善預(yù)后。

綜上所述，芪箭消栓通組方聯(lián)合導(dǎo)管溶栓治療老年急性中央型下肢深靜脈血栓（氣虛血瘀型）能夠顯著改善病人癥狀，明顯改善凝血功能，抑制炎性反應(yīng)，有利于病人預(yù)后，且安全性良好。但本研究不足之處在于樣本量小，觀察、隨訪時間短，后續(xù)將開展擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步深入研究。