宋平平 楊寶琦

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，濟(jì)南，250022

線狀I(lǐng)gA大皰性皮病(linear IgA bullous dermatosis，LABD)，又稱線狀I(lǐng)gA病，是一種罕見的自身免疫性大皰病。最初該病稱為慢性兒童大皰性皮病(chronic bullous disease of childhood, CBDC)或線狀皰疹樣皮炎。Chorzelski等1975年將該病從皰疹樣皮炎中分離出來(lái)并于1979年命名為線狀I(lǐng)gA大皰性皮病[1]。該病的特征是基底膜帶存在連續(xù)性線狀I(lǐng)gA抗體沉積，偶爾伴有IgG、IgM或C3沉積。根據(jù)發(fā)病年齡，LABD可分為兒童型和成人型，兒童型LABD也被稱為CBDC。同時(shí)伴有IgG自身抗體在基底膜帶線性沉積者，稱為線性IgA/IgG大皰性皮膚病[2]。本文從流行病學(xué)、病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷、鑒別診斷、合并疾病、治療及預(yù)后等方面對(duì)LABD進(jìn)行總結(jié)及闡述，以加深對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，提高診療水平。

1 流行病學(xué)

LABD在是一種罕見的疾病，發(fā)病率為每年每百萬(wàn)居民0.2～1例，在歐美國(guó)家發(fā)病率較低，在亞非等發(fā)展中國(guó)家發(fā)病率偏高[3]。LABD有兩個(gè)發(fā)病高峰:兒童期，即6個(gè)月至6歲；成年期，60歲以后。男女發(fā)病比例為1.2∶1，其中兒童為2.7∶1，成人為0.9∶1[4]；報(bào)告的發(fā)病年齡范圍為0.9～93歲。值得注意的是LABD是兒童最常見的自身免疫性大皰病。

2 病因

LABD的病因尚不清楚，可能與遺傳、藥物、炎癥性疾病及腫瘤等有關(guān)。

2.1 遺傳 有研究報(bào)告HLA-B8、HLA-DR3、HLA-DQ2和HLA-cw7等位基因與兒童型和成人型LABD有關(guān)。另外，腫瘤壞死因子2 (TNF2)等位基因可能與LABD相關(guān)，尤其是兒童型[5]。目前缺乏全基因組關(guān)聯(lián)分析的研究，也沒有LABD有家族史的報(bào)告。因此遺傳因素在LABD發(fā)病中的作用需要進(jìn)一步確定。

2.2 藥物 藥物是LABD常見的誘發(fā)因素。藥物誘導(dǎo)的LABD約占成人LABD的37.5%[6]。萬(wàn)古霉素是最常見的藥物，占50%的病例[7]。除了水皰外，萬(wàn)古霉素誘發(fā)的LABD還可出現(xiàn)類似中毒性表皮壞死松解癥、多形紅斑樣的皮疹。40%患者出現(xiàn)黏膜損害。皮疹于用藥后1～30天出現(xiàn)，嚴(yán)重程度與血清中萬(wàn)古霉素濃度無(wú)明顯相關(guān)性。苯妥英鈉和甲氧芐啶/磺胺甲惡唑誘發(fā)的LABD也較為常見。其他藥物包括抗生素、非甾體抗炎藥、抗癲癇藥以及抗高血壓藥等，如胺碘酮、雙氯芬酸鈉[8]、對(duì)乙酰氨基酚片、卡托普利，也有誘發(fā)LABD的報(bào)告。此外，TNF拮抗劑英夫利昔單抗也可引起該病[9]。在兒童患者，有接種流感和水痘疫苗后引起該病的報(bào)道[10]。在藥物誘導(dǎo)性LABD發(fā)病過(guò)程中，藥物特異性T細(xì)胞及其細(xì)胞因子可能發(fā)揮重要作用，如白介素IL-4、IL-5、IL-6, IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β增加IgA合成[11]。細(xì)胞毒性CD8+淋巴細(xì)胞被認(rèn)為在激發(fā)初始自身抗原識(shí)別中發(fā)揮作用。 在藥物誘導(dǎo)性LABD患者體內(nèi)，可以發(fā)現(xiàn)針對(duì)LABD抗原LAD285、BP180的IgA抗體。相關(guān)藥物可能通過(guò)與目標(biāo)抗原表位的交叉反應(yīng)、通過(guò)改變抗原表位的構(gòu)象、或通過(guò)將先前隔離的抗原暴露于免疫系統(tǒng)而引起自身免疫反應(yīng)。在萬(wàn)古霉素誘導(dǎo)的LABD患者中，患者血清與萬(wàn)古霉素共孵育可使IgA與基底膜帶發(fā)生反應(yīng)。COL7被鑒定為這些IgA抗體的主要靶抗原。感染和后續(xù)治療可能是藥物誘發(fā)LABD發(fā)病的輔助因素[7]。

2.3 炎癥性腸病 有研究發(fā)現(xiàn)，潰瘍性結(jié)腸炎和LABD的發(fā)病有關(guān)聯(lián)，腸道炎癥可能誘導(dǎo)暴露和呈現(xiàn)與皮膚抗原交叉反應(yīng)的腸道抗原，刺激自身免疫對(duì)皮膚基底膜帶抗原的反應(yīng)。有在潰瘍性結(jié)腸炎患者中發(fā)生LABD的報(bào)告，部分患者行結(jié)腸切除術(shù)和/或直腸切除術(shù)后，病情得到緩解或控制[12]。推測(cè)結(jié)腸中可能存在BP180抗原，抗原呈遞細(xì)胞呈遞給B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞，產(chǎn)生針對(duì)基底膜帶的IgA抗體，這些抗體在基底膜帶沉積，促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞聚集及產(chǎn)生相關(guān)免疫反應(yīng)。而腸道產(chǎn)生的抗體主要是IgA抗體，從而增加潰瘍性結(jié)腸炎的病變。

2.4 腫瘤 有報(bào)告LABD可合并實(shí)體腫瘤(如膀胱、甲狀腺和食道腫瘤)，也可伴隨血液系統(tǒng)性疾病(非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病)。因此，有學(xué)者認(rèn)為L(zhǎng)ABD是一種與血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)的副腫瘤性疾病，在成年患者出現(xiàn)LABD，特別是臨床表現(xiàn)不典型時(shí)需檢查淋巴瘤[13]。也有學(xué)者認(rèn)為L(zhǎng)ABD的發(fā)病與潛在腫瘤之間缺乏密切的時(shí)間關(guān)系，因此不太可能是一種副腫瘤性疾病[4]。

2.5 其他因素 有少數(shù)病例與日光曝曬[14]和妊娠[15]有關(guān)。

3 發(fā)病機(jī)制

LABD的特征是存在多種IgA自身抗體和相對(duì)較少的IgG抗體，直接針對(duì)不同的抗原。LABD的主要靶抗原是BP180(XVII膠原)的胞外結(jié)構(gòu)域：120-kDa(LAD-1)和97kDa(LABD-97)，也有報(bào)告VII膠原、BP230、α6β4整合素、層黏連蛋白等蛋白也是LABD的抗原。說(shuō)明LABD的抗原具有異質(zhì)性。IgA抗體與皮膚基底膜帶的抗原作用產(chǎn)生水皰，引起自身免疫反應(yīng)的具體機(jī)制尚不清楚。在三分之一到一半的患者中存在循環(huán)IgA抗體。也有部分患者存在IgG類自身抗體[2]，有部分學(xué)者認(rèn)為線性IgA/IgG大皰性皮膚病(LAGBD)是皮膚病從LABD到BP的一個(gè)過(guò)程。

LABD患者水皰的產(chǎn)生涉及多種炎癥通路：如補(bǔ)體替代通路的激活；CD4+淋巴細(xì)胞、HLA-DR和CD30+的活化；角質(zhì)形成細(xì)胞合成的細(xì)胞因子，如IL8和GM-CSF；中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的趨化。IgA固定在這些細(xì)胞中，通過(guò)Fc受體，而不是直接與抗原結(jié)合，誘導(dǎo)蛋白水解酶(如膠原酶和彈性酶)原位釋放，從而導(dǎo)致皮膚表皮水皰[16]。

4 臨床表現(xiàn)

LABD的臨床表現(xiàn)具有明顯的異質(zhì)性，可以模仿其他大皰性疾病。典型皮膚表現(xiàn)為緊張性水皰，當(dāng)皮損周圍出現(xiàn)新的大皰性病變時(shí)，可呈環(huán)形或弓形結(jié)構(gòu)、蓮花狀或串珠狀外觀，這一臨床特征在兒童中較多見。也可以表現(xiàn)為蕁麻疹樣斑塊[17]，或表現(xiàn)為抓破的丘疹結(jié)節(jié)性病變，如瘙癢癥，藥物誘導(dǎo)的LABD通常比自發(fā)性LABD有更嚴(yán)重、更廣泛和更不典型的表現(xiàn)。有一些萬(wàn)古霉素引起的LABD類似于中毒性表皮壞死松解[18]。通常伴有不同強(qiáng)度的瘙癢。

發(fā)病部位最常見的是四肢，其次為軀干、頭部、臀部。在兒童，病變主要位于下腹部和會(huì)陰區(qū)域，并累及肛門和生殖器區(qū)域。在成人，病變主要出現(xiàn)在軀干和四肢伸側(cè)[4]。

部分病例有黏膜受累，少量患者僅有黏膜受累而無(wú)皮膚表現(xiàn)[19]。任何黏膜都可能受影響，最常見的是口腔、生殖器、眼結(jié)膜、鼻黏膜[4]?？谇徊∽儼訝€和疼痛性潰瘍，脫屑性牙齦炎和瘢痕性病變，也有類似扁平苔蘚的網(wǎng)狀改變[20]。慢性結(jié)膜炎可導(dǎo)致瞼球粘連甚至失明。

偶有患者發(fā)生甲脫落，甲的改變可能是由于IgA抗體作用于自身抗原引起的甲基質(zhì)炎癥[21]。

5 組織病理

常規(guī)病理檢查顯示表皮下水皰，真皮淺層中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，也可有嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞。真皮乳頭可有嗜中性粒細(xì)胞微膿腫。

6 免疫學(xué)檢查

直接免疫熒光表現(xiàn)為基底膜帶連續(xù)線狀I(lǐng)gA沉積，也可合并IgM、IgG、C3沉積。偶爾發(fā)現(xiàn)IgG、IgM、C3沿基底膜呈“N”型鋸齒狀沉積。罕見的組織學(xué)表現(xiàn)為基底膜帶免疫球蛋白線狀沉積伴真皮嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)形成“火焰狀”現(xiàn)象[22]。

對(duì)于部分患者，直接免疫熒光陽(yáng)性，但間接免疫熒光陰性，可能是由于患者IgA抗體濃度低，或者是對(duì)基底膜帶抗原無(wú)反應(yīng)。

間接免疫熒光可能在半數(shù)患者中檢測(cè)到血液中針對(duì)基底膜的IgA抗體，并可用于排除其他皮膚病。一般來(lái)說(shuō)，鹽裂試驗(yàn)顯示IgA沉積在表皮側(cè)，也有兩側(cè)沉積的報(bào)道，但所有病例在鹽裂人皮膚IIF中IgG沉積均為陰性[4]。有學(xué)者采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)、免疫印跡試驗(yàn)和間接免疫熒光法對(duì)54例意大利LABD患者的血清學(xué)進(jìn)行了回顧性研究。其中，鹽裂皮膚間接免疫熒光法的敏感性最高。63%的血清被觀察到呈陽(yáng)性，其中透明層型48%，致密層型2%，混合型13%。免疫印跡法檢測(cè)IgA對(duì)LAD-1的反應(yīng)率為52%，ELISA法檢測(cè)BP180-NC16A的反應(yīng)率為32%，BP230的反應(yīng)率為26%。只有17%的患者體內(nèi)循環(huán)有IgG自身抗體。LAD-1被確定為透明層型的主要自身抗原。聯(lián)合血清學(xué)檢測(cè)顯示高靈敏度(82%)，這表明當(dāng)活檢不可行或直接免疫熒光結(jié)果為陰性時(shí)，這種方法可以支持診斷[23]。

7 合并疾病

與健康人群相比，LABD更容易合并其他疾?。貉装Y性疾病如潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿，實(shí)體腫瘤如膀胱、甲狀腺和食道腫瘤、血液系統(tǒng)性疾病非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病，感染性疾病如乙型病毒性肝炎[24]，部分患者合并尋常型銀屑病、斑禿等皮膚病[10]。

8 診斷及鑒別診斷

LABD的診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)、組織病理和免疫熒光檢查確定。本病需與皰疹樣皮炎、大皰性類天皰瘡、黏膜類天皰瘡、遺傳性大皰性表皮松解癥、大皰性紅斑狼瘡等多種疾病相鑒別。皰疹樣皮炎為表皮下水皰，伴有劇烈瘙癢，患者多合并麥膠敏感，直接免疫熒光發(fā)現(xiàn)真皮乳頭部IgA顆粒狀沉積；大皰性類天皰瘡多發(fā)于老年人，為厚壁緊張性大皰，直接免疫熒光顯示基底膜帶IgG、C3陽(yáng)性沉積；遺傳性大皰性表皮松解癥出生后即可在摩擦部位出現(xiàn)水皰；大皰性紅斑狼瘡多有抗核抗體異常的血液學(xué)表現(xiàn)。

9 治療

9.1 避免誘發(fā)因素 在藥物誘發(fā)的LABD立即停用可疑藥物，21.7%的患者停用致病藥物后皮疹自行消退[7]。

9.2 外用藥物 局部外用糖皮質(zhì)激素可以作為輕癥LABD患者的單一藥物[25]，或在較嚴(yán)重疾病中作為輔助藥物。也可以外用他克莫司軟膏。

9.3 系統(tǒng)治療

9.3.1 氨苯砜 口服氨苯砜是治療LABD的一線藥物。以低劑量開始，然后根據(jù)臨床情況的控制逐漸增加。氨苯砜的初始劑量為50 mg/d,根據(jù)病情逐漸增加至200 mg/d,大部分患者用藥48～72 h起效，通常在最小劑量控制病情后1～2年停用[26]。兒童劑量為0.5～3 mg/kg·d。該藥的不良反應(yīng)包括溶血性貧血(特別是在G6PD缺乏癥患者中)、白細(xì)胞減少、高鐵血紅蛋白血癥和肝功異常。因此，建議在開始用氨苯砜治療前測(cè)量G6PD水平。如果患者沒有出現(xiàn)酶缺乏癥，在治療的第1個(gè)月每周進(jìn)行血常規(guī)和肝功檢查，然后在隨后的6個(gè)月每月進(jìn)行監(jiān)測(cè)。建議長(zhǎng)期治療每6個(gè)月監(jiān)測(cè)一次。中國(guó)人群中發(fā)現(xiàn)HLA-B*1301基因與氨苯砜超敏反應(yīng)綜合征有關(guān)，用藥前注意檢測(cè)該基因[27]。

9.3.2 磺胺類藥物 包括磺胺吡啶和磺胺甲氧基吡啶，如甲氧芐啶-磺胺甲惡唑和唑西林。是氨苯砜的替代品，可以單獨(dú)使用，也可以與氨苯砜聯(lián)合使用，常用劑量為40～60 mg/kg·d，注意口服碳酸氫鈉預(yù)防尿路結(jié)石[28]。

9.3.3 生物制劑 對(duì)于多種藥物治療效果不佳的頑固病例，可以應(yīng)用利妥昔單抗治療，Kaya等[29]報(bào)道1例病情頑固的LABD患者，加用利妥昔單抗治療后病情得到控制，治療方案為每次1000 mg，共2次，治療6周后皮疹消退，隨訪6個(gè)月皮疹無(wú)復(fù)發(fā)；Pinard等[30]報(bào)道2例頑固性LABD患者，在首次應(yīng)用利妥昔單抗后皮疹緩解，重復(fù)輸注后皮疹消退，治療方案為首次1000 mg，間隔兩周后再次應(yīng)用1000 mg，嚴(yán)重的患者半年后輸注1000 mg,此后間隔1年重復(fù)輸注1000 mg。應(yīng)用利妥昔單抗后需要預(yù)防感染等不良反應(yīng)。Nadine等[31]報(bào)道1例難治性LABD患者，應(yīng)用奧馬珠單抗治療3周后皮疹完全緩解，治療方案為每4周300 mg,連用6個(gè)月無(wú)新發(fā)皮疹，停用1個(gè)月皮疹復(fù)發(fā)，再次應(yīng)用奧馬珠單抗治療2個(gè)月后皮疹完全消失。作用機(jī)制可能為阻止IgE與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上的受體相互作用，阻止它們激活，從而抑制對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞發(fā)育起作用的細(xì)胞因子，如IL-3、IL-5、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子的產(chǎn)生。因此，對(duì)外周血或病理組織中嗜酸性粒細(xì)胞增多的難治性LABD患者，可考慮應(yīng)用奧馬珠單抗。

9.3.4 其他藥物 有大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療成功的報(bào)道，如紅霉素、用四環(huán)素聯(lián)合煙酰胺[32]。病情嚴(yán)重者可以口服糖皮質(zhì)激素 、或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑,如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤[8]、秋水仙堿等。上述藥物治療效果不明顯，或者不能耐受上述藥物不良反應(yīng)者，可采用靜脈注射免疫球蛋白和免疫吸附治療。

10 預(yù)后

本病為慢性病，多數(shù)患者數(shù)年后病情可以緩解。大部分兒童患者3～6年治愈，也有部分患兒持續(xù)到青春期[10]。臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度與病程沒有相關(guān)性。研究表明，TNF-2等位基因與較長(zhǎng)的病程和不良愈后有關(guān)[10]。通常水皰不會(huì)留下疤痕；但常常會(huì)有色素的改變，如色素沉著和色素減退。少數(shù)兒童和成人有異常嚴(yán)重的黏膜疾病，可發(fā)展為瘢痕性結(jié)膜炎，甚至導(dǎo)致失明。也有部分患者在治愈后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時(shí)間為10個(gè)月[4]。

11 小結(jié)

LABD是一種罕見的疾病，由于其臨床表現(xiàn)的多種多樣，常與其他大皰性疾病相混淆。對(duì)于臨床表現(xiàn)疑似LABD的患者，均應(yīng)及早行病理及免疫熒光檢查，做到早診斷、早治療。由于LABD可合并炎癥性疾病及腫瘤，應(yīng)注意進(jìn)行系統(tǒng)檢查避免漏診。氨苯砜是LABD治療的一線用藥物，對(duì)于部分難治病例可考慮應(yīng)用生物制劑治療。