鄢宇婷，馬 鑫，黃美佳，陳紅兵，高金燕，李 欣*

（1 南昌大學(xué) 食品科學(xué)與技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 南昌 330047 2 南昌大學(xué)食品學(xué)院 南昌 330047 3 南昌大學(xué)中德聯(lián)合研究院 南昌 330047）

1 嬰幼兒食物過敏

食物過敏是指當(dāng)反復(fù)暴露于特定食物中時，機(jī)體產(chǎn)生不良特異性免疫反應(yīng)的現(xiàn)象[1]。90%以上食物過敏反應(yīng)是由八大類食物引起的，包括牛奶、雞蛋、花生、大豆、小麥、堅(jiān)果、魚和水生貝殼類動物[2]。對嬰幼兒而言，最常見的食物致敏原為雞蛋，其次是牛奶、蝦和魚[3]。美國一項(xiàng)調(diào)查研究[4]估計(jì)10.8%的人對食物過敏，而嬰幼兒食物過敏患病率比成年人更高。日本調(diào)查顯示：在嬰兒中食物過敏患病率為5%～10%，幼兒患病率為13%[5]。2010年，我國三城市大樣本研究表明0～1 歲嬰兒食物過敏患病率為3.8%～6.4%[6]。2013年中國居民營養(yǎng)與健康監(jiān)測項(xiàng)目數(shù)據(jù)顯示2 至3 歲幼兒患食物過敏病率在4.37%[7]。2017年中國兒童食物過敏問卷調(diào)查中，兒童食物過敏發(fā)生率為5.83%[8]。

食物過敏是一種免疫疾病，是免疫失調(diào)和正常口服耐受性喪失的結(jié)果[9]。食物過敏的免疫機(jī)制均為對攝入的抗原產(chǎn)生的反應(yīng)： 一是速發(fā)型過敏反應(yīng)，主要為IgE 介導(dǎo)的過敏反應(yīng)，特異性IgE 抗體與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞結(jié)合，觸發(fā)介質(zhì)的釋放，導(dǎo)致迅速的生理反應(yīng)[10]。二是遲發(fā)型過敏反應(yīng)，遲發(fā)型過敏性炎癥過程主要局限于腸道，是食物蛋白誘導(dǎo)的直腸結(jié)腸炎、小腸結(jié)腸炎和嗜酸性食管炎綜合征的基礎(chǔ)[11]。嬰幼兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，相較成人來說，更易發(fā)生食物過敏。

食物過敏癥狀主要有皮膚、胃腸道和呼吸道癥狀。對于嬰幼兒來說皮膚癥狀多為急性蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎及血管性水腫；胃腸道癥狀為腹瀉、嘔吐、便秘，嚴(yán)重患者可能存在便血或者休克，非IgE介導(dǎo)過敏患者可能患有嗜酸性食管炎、結(jié)腸炎；呼吸道癥狀有過敏性鼻炎、結(jié)膜炎、哮喘等[11-12]。

2 營養(yǎng)素與嬰幼兒食物過敏的關(guān)系

嬰幼兒在生命最初幾個月的生長和發(fā)育高度依賴膳食中的蛋白質(zhì)[13]。而膳食中的蛋白質(zhì)又常常是食物過敏原。其次營養(yǎng)是嬰幼兒維持正常生長發(fā)育的基本保障，營養(yǎng)攝入不但會影響嬰幼兒的生長發(fā)育，更會導(dǎo)致一些疾病的易感性，其中就包括食物過敏。這就讓營養(yǎng)素與嬰幼兒食物過敏之間的關(guān)系密不可分。目前有許多研究探究了嬰幼兒食物過敏的營養(yǎng)素干預(yù)作用。

嬰幼兒過敏的營養(yǎng)素干預(yù)最先被關(guān)注的是維生素D 營養(yǎng)干預(yù)，早在2007年，Camargo 等[14]首次報道了發(fā)達(dá)國家治療食物過敏的主要方法——腎上腺素自動注射針在美國存在著緯度梯度，日照較少的北方地區(qū)處方使用率比南方高出4 倍，而紫外線能促進(jìn)維生素D 的合成，這個報道引發(fā)了對維生素D 干預(yù)效果的廣泛研究，由此食物過敏的營養(yǎng)素干預(yù)逐漸走入人們的視野，如今研究較多的也是對嬰幼兒的維生素和脂肪酸營養(yǎng)干預(yù)效果。一個基于沙特阿拉伯人群的哮喘研究中顯示：過敏患者飲食中攝入定量膳食纖維、維生素E、鎂、鈣、鈉和鉀均明顯少于正常人群[15]，這也提示了營養(yǎng)素干預(yù)和免疫類疾病有一定的關(guān)聯(lián)性。

不僅僅是嬰幼兒本身的營養(yǎng)素?cái)z入，母親的營養(yǎng)素?cái)z入可能也會影響到后代食物過敏的發(fā)展。母親營養(yǎng)素干預(yù)在生命早期1 000 d 時效果比較顯著，這是指從懷孕開始到2 歲這一時期，是一個人最重要的發(fā)育時期，必須把握好生命早期1 000 d 的營養(yǎng)攝入。越來越多的證據(jù)表明，生命早期營養(yǎng)素?cái)z入可以影響嬰幼兒胃腸道健康，包括胃腸道中的微生物群[16]。在食物過敏發(fā)展方面，表現(xiàn)在懷孕和母乳喂養(yǎng)時期母親飲食對嬰幼兒食物過敏的影響。

3 不同營養(yǎng)素緩解食物過敏的作用

正如上文所說，營養(yǎng)素與嬰幼兒食物過敏之間有密不可分的關(guān)系。嬰幼兒食物過敏根據(jù)干預(yù)的物質(zhì)可以分為維生素、微量元素、脂肪酸和膳食纖維等；根據(jù)干預(yù)對象可以分為對嬰幼兒的營養(yǎng)素干預(yù)和對母親的營養(yǎng)素干預(yù)。下面內(nèi)容是關(guān)于嬰幼兒和母親在生命早期1 000 d 的營養(yǎng)素?cái)z入對嬰幼兒食物過敏影響。

3.1 維生素

維生素在免疫系統(tǒng)中起著重要作用。有研究表明，維生素及其代謝產(chǎn)物能夠通過影響固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。其中，效果最顯著的是作為重要抗氧化劑的脂溶性維生素A、D 和E[17]。

3.1.1 維生素A 維生素A 是一種重要的脂溶性維生素，人體的主要攝取途徑可分為：從植物中獲取的維生素A 前體——類胡蘿卜素以及從動物中攝取的視黃醇。維生素A 在上皮細(xì)胞分化和腸道黏膜免疫系統(tǒng)發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用[18]。維生素A 缺乏會損害胃腸道黏膜的上皮屏障，在小鼠模型中補(bǔ)充維生素A 可抑制干擾素-γ 和白細(xì)胞介素-4 的分泌，減少Th1 細(xì)胞數(shù)量并起到保護(hù)黏膜的作用[19]。在過敏性疾病方面研究中，視黃酸即維生素A 的活性代謝物已被發(fā)現(xiàn)可以抑制小鼠外周血單個核細(xì)胞中IgE 的產(chǎn)生[20]，維生素A 可能通過TGF-β 介導(dǎo)的機(jī)制促進(jìn)T 細(xì)胞向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞轉(zhuǎn)化[21-22]。也有證據(jù)表明，維生素A 在血液中的循環(huán)形式——視黃醇水平升高與IgE 介導(dǎo)的致敏風(fēng)險增高有關(guān)[23]。上述證據(jù)均表明維生素A 在免疫系統(tǒng)發(fā)育中發(fā)揮著作用，在食物過敏中可能也扮演著重要的角色。但迄今為止，還沒有關(guān)于維生素A 干擾食物過敏試驗(yàn)的相關(guān)研究報道，也沒有在生命早期1 000 d 母親攝入維生素A 干擾食物過敏的相關(guān)研究報道。

維生素A 缺乏（VAD）是世界衛(wèi)生組織確認(rèn)的四大營養(yǎng)缺乏癥之一，如今嬰幼兒缺乏維生素A的現(xiàn)象非常普遍，所以許多嬰兒在早期便會補(bǔ)充維生素A。值得注意的是更提倡用脂溶性形式如花生油補(bǔ)充維生素A，研究表明在嬰幼兒中由于水溶液的條件下維生素A 和D 吸收性更差，增加了患過敏性疾病的幾率[24]。此外，也有文獻(xiàn)報道花生油中含有ω-3 和ω-6 脂肪酸，可以減少自身免疫性疾病和預(yù)防過敏。由于市面上脂溶性維生素補(bǔ)充制劑大多同時補(bǔ)充維生素A 和維生素D，使用這些制劑補(bǔ)充時應(yīng)明確維生素A 和維生素D可能具有拮抗作用，補(bǔ)充含有這兩種維生素的制劑（例如魚肝油）與補(bǔ)充純維生素A 或純維生素D的表現(xiàn)可能不同[25]。緩解過敏的機(jī)理和最佳的劑量還未見深入研究。

3.1.2 維生素D 維生素D 干預(yù)食物過敏的研究較多。近幾年隨著食物過敏患病率的增加，出現(xiàn)了許多假說，如雙重過敏原暴露假說、維生素D 假說和衛(wèi)生假說等。維生素D 影響食物過敏的機(jī)制有許多不同的解釋：從基因?qū)用嫔蟻碚f，維生素D 代謝相關(guān)的基因可能與過敏性疾病的發(fā)生有關(guān)。下游靶基因通常在啟動子區(qū)域含有維生素D 反應(yīng)元件，維生素D 進(jìn)入靶細(xì)胞并與核膜上的維生素D受體（VDR）結(jié)合。在細(xì)胞核中，它與維甲酸X 受體（RXR）形成異源二聚體，并與靶基因啟動子區(qū)域的維生素D 反應(yīng)元件（VDRE）結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)代謝反應(yīng)，如圖1所示[26]。目前已發(fā)現(xiàn)幾個與食物過敏相關(guān)的基因，包括編碼細(xì)胞因子TNF-a、IFN-c、IL-10 以及抗原受體蛋白HLA-DRB1 和HLADQA1 的基因[27]。Oraei 等[28]的動物實(shí)驗(yàn)從小鼠脾細(xì)胞中分離CD4（+） T 細(xì)胞，采用real-time PCR技術(shù)對FOXP3、IL-10 和轉(zhuǎn)化生長因子-β （TGFβ1）基因的表達(dá)進(jìn)行相對定量，結(jié)果顯示維生素D參與甲基化過程，誘導(dǎo)FOXP3 相關(guān)基因的表達(dá)，并可能誘導(dǎo)Treg 細(xì)胞因子的表達(dá)，從而緩解食物過敏。

圖1 維生素D 在核內(nèi)調(diào)節(jié)機(jī)制[26]Fig.1 Mechanism of vitamin D regulation in the nucleus[26]

從免疫細(xì)胞層面上來說： 維生素D 影響著關(guān)鍵免疫細(xì)胞的發(fā)育和功能，包括T 細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞[29-31]。已有研究發(fā)現(xiàn)維生素D能抑制Th2 免疫反應(yīng)[32]，同時維生素D3的代謝物25（OH）D3能夠抑制IgE 介導(dǎo)的肥大細(xì)胞激活[33]；試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明1，25（OH）2D 會阻礙未成熟樹突狀細(xì)胞的成熟[34]；血清25-OHD 水平與IL-10 水平呈正相關(guān)[35]，然而其確切免疫機(jī)制尚未確定。近期Meeland 等[36]的研究也表明增加陽光照射或補(bǔ)充維生素D 可以增加?jì)胗變后w內(nèi)Treg 細(xì)胞數(shù)，從而促進(jìn)免疫耐受。

有許多研究結(jié)果顯示維生素D 缺乏的嬰幼兒更易食物過敏；最有代表性的有患上食物過敏的嬰兒更可能出生于秋冬季[37]，高緯度地區(qū)及日光照射少的地區(qū)嬰幼兒食物過敏更加常見[14，38-39]。這些證據(jù)都表明維生素D 缺乏與食物過敏有一定的相關(guān)性，也存在更為直接的研究——美國的全民健康和營養(yǎng)調(diào)查和澳大利亞研究結(jié)果均顯示維生素D 缺乏的兒童比維生素D 充足的兒童更易過敏[40-41]。臺灣一隊(duì)列研究表明：兒童血清維生素D缺乏與特異性IgE 水平成反比，可能增加兒童早期過敏（包括鼻炎和哮喘）的易感性[42]。

與之相反，有研究結(jié)果顯示維生素D 過量也會引起食物過敏患病率增加。一項(xiàng)比較有針對性的隊(duì)列研究顯示維生素D 補(bǔ)充可能不會降低3 個月大時嬰兒濕疹的嚴(yán)重程度，但可能會增加2 歲以后食物過敏的風(fēng)險[43]。Rosendahl 等[44]最近的研究結(jié)果顯示： 高劑量維生素D 補(bǔ)充劑在生命的第一年不能預(yù)防過敏、過敏性疾病或喘息。相比之下，隨機(jī)補(bǔ)充維生素D 的嬰兒患牛奶過敏的風(fēng)險增加，高臍帶血維生素D 狀態(tài)的嬰兒過敏敏感的風(fēng)險增加，表明高濃度維生素D 可能產(chǎn)生不良影響。

基于上述兩種結(jié)論，自然就有學(xué)者提出介于兩者之間的研究結(jié)論-“u 型”假說，該假說認(rèn)為體內(nèi)維生素D 水平過高或過低均會影響食物過敏患病率。最早為該假說提供證據(jù)的是2003年研究，結(jié)果表明25（OH）D 可能在全身水平促進(jìn)TH2 免疫偏斜，同時在局部/器官水平促進(jìn)抗炎作用，而當(dāng)體內(nèi)25（OH）D 水平不同時，這些作用也不同[45]。Mullins 等[46]在澳大利亞進(jìn)行的調(diào)查研究表明新生兒25 （OH）D 水平在75～99.9 nmol/L 之間時花生過敏風(fēng)險較低。高于這個范圍時過敏并沒有減少，而低于50 nmol/L 水平與過敏無顯著關(guān)系。到目前為止，還沒有評估嬰兒時期補(bǔ)充維生素D 以預(yù)防食物過敏的完整隨機(jī)對照試驗(yàn)，但是可以推斷出嬰幼兒體內(nèi)維生素D 水平與食物過敏必定存在關(guān)聯(lián)。

生命早期1 000 d 母親攝入維生素D 與后代食物過敏關(guān)系的研究結(jié)果并不單一。有研究表明，孕婦和母乳喂養(yǎng)的婦女補(bǔ)充維生素D 可能對兒童早期的食物過敏沒有影響[47]。而Helene 等[48]的研究認(rèn)為母親補(bǔ)充維生素D，尤其在產(chǎn)前補(bǔ)充維生素D 至體內(nèi)25（OH）D 水平大于30 ng/mL，能減少后代患哮喘/復(fù)發(fā)性喘息的概率。Shi 等[49]的近期研究也得出了相同的結(jié)論。母親體內(nèi)和臍帶血25（OH）D3水平與兒童在頭兩年內(nèi)食物過敏的風(fēng)險呈正相關(guān)[50]。也有研究認(rèn)為孕期維生素D 的補(bǔ)充方式也與后代過敏反應(yīng)相關(guān)： 孕期使用維生素D補(bǔ)充劑增加后代患牛乳過敏的風(fēng)險，而當(dāng)孕婦從食物中攝入維生素D 可降低患牛乳過敏的風(fēng)險[51]。但這些研究大多都是根據(jù)問卷調(diào)查得出維生素D 補(bǔ)充劑量，存在不準(zhǔn)確，有主觀性等問題，需要進(jìn)一步通過試驗(yàn)驗(yàn)證。母親攝入維生素D 的劑量和形式對嬰幼兒食物過敏的影響和具體機(jī)理還需要進(jìn)一步研究。

3.1.3 維生素E 食物中的維生素E 是4 種生育酚（α-，β-，γ-，和δ-生育酚）和4 種生育三烯醇（α-，β-，γ-，和δ-生育三烯醇）的集合。這些物質(zhì)均具有抗氧化活性，但不能相互轉(zhuǎn)化，只有α-生育酚才能滿足人體對維生素E 的需求[52]。其主要膳食來源是植物油，良好來源是堅(jiān)果。維生素E 通過影響細(xì)胞膜的穩(wěn)定性和通透性、二十烷類化合物的產(chǎn)生、抑制中性粒細(xì)胞的遷移和抑制IgE 的產(chǎn)生來調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能[53]。

膳食中維生素E 的攝入已被證明與較低的血清IgE 濃度有關(guān)，對未成熟T 細(xì)胞的分化也起著重要作用[54]。α-生育酚在免疫細(xì)胞中的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制如圖2[55]所示，對免疫細(xì)胞的特異性作用為維生素E 的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制提供了有價值的證據(jù)，這表明其可能與過敏性疾病有關(guān)，但對食物過敏是否有干預(yù)作用還并不明確，需要更多的研究證明。

圖2 α-生育酚在免疫細(xì)胞中的調(diào)節(jié)機(jī)制[55]Fig.2 Regulatory mechanism of α-tocopherol in immune cells[55]

3.1.4 維生素B B 族維生素屬于水溶性維生素，包括維生素B1（thiamine，硫胺素）、維生素B2（riboflavin，核黃素）、維生素B3（niacin，煙酸）、維生素B5（pantothenic acid，泛酸）、維生素B6（pyridoxine，吡哆醇）、維生素B7（biotin，生物素）、維生素B9（folate，葉酸）和維生素B12（cobalamin，鈷胺素）。葉酸對新生兒神經(jīng)發(fā)育有著重要作用，也可能與食物過敏有潛在聯(lián)系；B 族的其它維生素未見相關(guān)報道。早在1991年，就有研究證明在孕前和懷孕初期補(bǔ)充葉酸可以顯著降低新生兒神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險[56]。但其是否與食物過敏存在聯(lián)系的研究結(jié)果還沒有準(zhǔn)確的答案，迄今有針對小鼠的試驗(yàn)結(jié)果也有針對嬰幼兒的分析結(jié)果。

Hollingsworth 等[57]的小鼠模型表明，飼喂甲基供體（包括葉酸）飲食的母鼠幼崽的OVA 激發(fā)導(dǎo)致了氣道反應(yīng)性升高、嗜酸性粒細(xì)胞和IL-13 變多，血清總IgE 水平升高，CD4＋/CD8＋細(xì)胞比例升高并產(chǎn)生IL-4，這在人體內(nèi)是Th2 偏倚的典型特征，增加了過敏性疾病的嚴(yán)重程度，這表明在孕期補(bǔ)充葉酸可能是新生兒患呼吸系統(tǒng)疾病甚至是過敏性疾病的危險因素。該項(xiàng)研究所用小鼠為單一品種，試驗(yàn)結(jié)果可能會受到葉酸劑量等因素的影響。

葉酸干擾嬰幼兒的研究結(jié)果并不一致，Veeranki 等[58]的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)與未額外補(bǔ)充葉酸婦女所生的孩子相比，僅懷孕初期3 個月或懷孕期一直補(bǔ)充葉酸的婦女所生嬰兒患哮喘的相對幾率增加，而在懷孕3 個月后補(bǔ)充葉酸婦女所生的孩子并不存在與哮喘的相關(guān)性。也有針對牛乳過敏"高風(fēng)險"嬰幼兒的研究認(rèn)為母親懷孕期間葉酸的攝入與后代患牛乳過敏的風(fēng)險增加有關(guān)，尤其在母親本身患有過敏性疾病的這類人群中[51]。Mcgowan 等[59]針對葉酸形式的研究則認(rèn)為孕期未代謝葉酸（UMFA）水平較高的嬰兒由于在子宮內(nèi)暴露于合成葉酸，出生時更可能患上食物過敏。H?berg 等[60]對2000年至2005年出生的32 077 名嬰幼兒進(jìn)行分析，結(jié)果表明在懷孕期間服用葉酸補(bǔ)充劑的母親，其后代在18 個月前喘息和下呼吸道感染的風(fēng)險略有增加，這個研究得到了與上述小鼠模型一致的結(jié)論： 孕期孕產(chǎn)婦飲食中的甲基供體可能會影響嬰幼兒的呼吸健康[57，60]。

有研究顯示了相反的結(jié)果：Crider 等[61]的薈萃分析表明孕婦在孕前至懷孕前3 個月服用葉酸補(bǔ)充劑（與不服用葉酸相比）與兒童哮喘之間不存在關(guān)聯(lián)。葉酸作為《中國居民膳食指南》提倡的備孕和懷孕女性都應(yīng)補(bǔ)充的營養(yǎng)素，其在胎兒生長發(fā)育中的作用是毋庸置疑的，但補(bǔ)充葉酸是否會增加?jì)胗變菏澄镞^敏的風(fēng)險，懷孕前3 個月補(bǔ)充是不是和食物過敏發(fā)展有關(guān)，是否由于劑量和補(bǔ)充方式而導(dǎo)致上述結(jié)果的差異，需進(jìn)一步細(xì)化干擾方案來探討。

3.1.5 維生素C 維生素C 又稱為抗壞血酸，是一種高效的抗氧化劑，它能提供電子，從而保護(hù)重要的生物分子（蛋白質(zhì)、脂類、碳水化合物和核酸）免受細(xì)胞代謝過程中產(chǎn)生的氧化劑損害[62]。體外研究表明，維生素C 可促進(jìn)淋巴細(xì)胞孵育增殖，在未成熟T 細(xì)胞的發(fā)育分化和成熟中有重要作用[63]。維生素C 在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮作用可能預(yù)示著它對食物過敏有一些干預(yù)作用，但具體機(jī)制和干預(yù)結(jié)果還未見相關(guān)研究報道。

3.2 微量元素

根據(jù)礦物質(zhì)在人體內(nèi)的含量可以分為微量元素和常量元素，微量元素指在人體中含量低于0.01%～0.005%的元素，主要包括鐵、碘、鋅、硒、氟、銅、鈷、鎘、鋯、銣、鍺和稀土元素等。微量元素多是抗氧化劑或體內(nèi)代謝酶的輔因子，能夠?qū)C(jī)體免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。目前主要有鋅、硒、鐵元素對食物過敏的相關(guān)報道。

3.2.1 鋅 鋅是包括超氧化物歧化酶（SOD）在內(nèi)的許多酶的輔助因子，在維持機(jī)體氧化-抗氧化平衡中起著重要作用[64]。Barbara 等[65]的研究表明食物過敏的嬰幼兒與其他正常嬰幼兒相比，其體內(nèi)硒和鋅的值明顯較低，谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化物歧化酶含量也同樣降低，停止攝入過敏食物6 個月后升高。Yosuke 等[66]發(fā)現(xiàn)特應(yīng)性皮炎病史的兒童血清鋅水平低，血清特異性IgE 水平明顯高于無過敏癥狀的兒童。這項(xiàng)研究沒有在結(jié)果中指明研究對象和研究方法，只有一個簡單結(jié)論，但為我們探索鋅和食物過敏相關(guān)性研究提供了新思路。

3.2.2 硒 硒是谷胱甘肽過氧化物酶的輔因子，可以通過誘導(dǎo)谷胱甘肽過氧化物酶或其它抗氧化酶的產(chǎn)生來減少氧化應(yīng)激[67]，從而減輕炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度[68]，但它們在過敏反應(yīng)中的作用尚不清楚。Podlecka 等[69]提出兩種可能的影響機(jī)制：母體或新生兒硒水平的降低可能通過促進(jìn)輔助性T細(xì)胞向2 型輔助性T 細(xì)胞分化而導(dǎo)致嬰幼兒喘息；另一種可能的機(jī)制是基于低硒濃度可能促進(jìn)病毒感染。

根據(jù)Arthur 等[70]的研究，如果母親的血清硒水平在80 mg/L 左右，則被認(rèn)為是平臺期，血漿或紅細(xì)胞谷胱甘肽過氧化物酶活性不會進(jìn)一步升高。與之對應(yīng)，Iwona 等[71]的分析發(fā)現(xiàn)患有特應(yīng)性皮炎的嬰兒臍帶血漿中谷胱甘肽過氧化物酶的活性明顯低于無該癥狀的嬰兒。適量的低硒攝入會降低過敏性氣道炎癥的易感性[72]，微量營養(yǎng)素硒通過其免疫學(xué)效應(yīng)影響機(jī)體免疫反應(yīng)水平，過量的硒更易誘發(fā)過度的變態(tài)反應(yīng)，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的皮炎癥狀[73]。Sakazaki 等[74]認(rèn)為嚴(yán)重的缺乏硒會導(dǎo)致免疫缺陷。輕度的硒缺乏可加重過敏，而膳食中補(bǔ)充硒代蛋氨酸可消除過敏。近期研究也表明補(bǔ)充適量硒能下調(diào)炎癥因子IL-6，IL-1β 和TNF-α 的表達(dá)，抑制腸道的炎癥反應(yīng)[75]。

從流行病學(xué)的觀點(diǎn)來看，過敏性疾病與飲食中硒等營養(yǎng)物質(zhì)的改變密切相關(guān)。一項(xiàng)針對新西蘭兒童的調(diào)查表明硒能夠通過抗氧化作用阻止哮喘發(fā)展[76]。也有一些研究表明硒與過敏性疾病之間不存在相關(guān)性[69，77]，但Podlecka 等[69]的這項(xiàng)研究缺乏對嬰兒血漿硒濃度的進(jìn)一步評估，也沒有母親在懷孕期間硒攝入量的信息，結(jié)果并不準(zhǔn)確。再加上這些研究是在不同的人群中進(jìn)行的，結(jié)果可能會受到年齡、社會經(jīng)濟(jì)地位和居住地等因素的影響，流行病學(xué)的研究調(diào)查結(jié)果十分模糊。

3.2.3 鐵 配方乳粉鐵含量在過去的幾十年里增長至原來的20 倍[78]，嬰兒鐵攝入量穩(wěn)步增加[79-80]。在小鼠模型中補(bǔ)鐵可顯著抑制氣道嗜酸性粒細(xì)胞增多，而全身鐵灌注可顯著抑制過敏原誘導(dǎo)的氣道嗜酸性粒細(xì)胞增多和高反應(yīng)性[81]。研究表明，鐵螯合劑可顯著降低2 型輔助性T 細(xì)胞（Th2）介導(dǎo)的自身免疫大鼠模型的血清IgE 水平[82]。此外，乳鐵蛋白作為一種天然的鐵螯合劑，其在小鼠模型中能夠緩解試驗(yàn)性過敏癥狀[83]。這都表明鐵代謝和過敏性疾病的發(fā)展之間因果關(guān)系，有待進(jìn)一步的探究。

3.3 脂肪酸

脂肪酸可以根據(jù)碳?xì)滏準(zhǔn)欠耧柡头譃轱柡椭舅岷筒伙柡椭舅?。多不飽和脂肪酸（PUFAs）是所有細(xì)胞膜中均存在的磷脂的重要組成部分，磷脂及其組成的PUFAs 通過影響膜的“流動性”[84]以及促進(jìn)特定的蛋白-脂質(zhì)和蛋白-蛋白相互作用而發(fā)揮作用，以調(diào)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)和細(xì)胞功能[85]。同時PUFAs 通過這種膜介導(dǎo)的作用，可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能[86]，并可能影響過敏性疾病的發(fā)展和表現(xiàn)[87]。這些脂肪酸的衍生物作為二十烷類化合物的前體和類似介質(zhì)發(fā)揮作用，因此可以影響炎癥過程，在過敏性炎癥中發(fā)揮作用。在西方飲食中，PUFAs 占膳食中脂肪酸攝入的5%～20%。PUFAs 主要有兩個家族——ω-6 家族和ω-3 家族。在大多數(shù)飲食中，ω-6 PUFAs 的攝入量超過ω-3 PUFAs，其中亞油酸和α-亞麻酸分別是最簡單和最豐富的ω-6 和ω-3 不飽和脂肪酸代表[88]。亞油酸大量存在于許多植物油中，包括玉米油、葵花籽油和大豆油，以及由這些油制成的產(chǎn)品如人造黃油中。α-亞麻酸存在于綠色植物組織及一些常見的植物油中，如今與食物過敏相關(guān)性研究較多的是多不飽和脂肪酸（PUFAs）尤其是長鏈ω-3 多不飽和脂肪酸，如二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。在整個生命過程中尤其是懷孕至嬰兒分娩時期，ω-3 脂肪酸都是必需脂肪酸[89]。在產(chǎn)婦飲食中補(bǔ)充ω-3 脂肪酸對嬰兒視網(wǎng)膜和大腦的正常發(fā)育至關(guān)重要[90]。

長鏈ω-3 PUFAs 存在于海鮮，特別是油性魚類中，它能抑制花生四烯酸與細(xì)胞膜結(jié)合，最終抑制花生四烯酸代謝為二十烷類化合物。但PUFAs與過敏相關(guān)性的具體研究結(jié)論差異性很大。Miles等[91]提出，早期飲食攝入ω-3 PUFAs 可能影響免疫系統(tǒng)和免疫細(xì)胞功能，起到預(yù)防嬰幼兒過敏的作用。臨床觀察發(fā)現(xiàn)6月齡時對食物過敏的嬰兒其母親的初乳中總ω-3 脂肪酸、二十二碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）較高[92]，為ω-3脂肪酸在過敏性疾病中可能的有害影響提供了證據(jù)，因?yàn)?，最早發(fā)現(xiàn)脂肪酸與食物過敏相關(guān)性的研究是Bolte 等[93]的研究，他們發(fā)現(xiàn)食用大量人造黃油的男孩比不食用人造黃油的男孩更容易發(fā)生過敏和過敏性鼻炎，而女孩中并沒有這種趨勢。也有研究表明患有特應(yīng)性皮炎或其它過敏性疾病的澳大利亞學(xué)齡兒童的黃油攝入量更高[94]，在患有過敏性疾病的嬰兒母乳中亞油酸含量更高[95]。后來隨著“魚油中不飽和脂肪酸含量高”這一認(rèn)知的逐漸普及，相關(guān)研究開始轉(zhuǎn)向魚類攝入量。Hamazaki等[96]的研究表明在魚類高攝取量國家（＞227 g 或2 份/周的魚類），食用魚類或食用ω-3 PUFA 對過敏有好處，但也可能由于魚類中含有的環(huán)境污染物而增加過敏風(fēng)險。這些研究說明飲食中攝入PUFAs 與過敏性的疾病有密切聯(lián)系。因此有研究者建議，嬰幼兒在4 至6 個月大時添加輔食時，無需延遲食用高過敏性食物，如魚。而油性魚類來源的ω-3 長鏈多不飽和脂肪酸，如二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA），已被建議通過抗炎作用降低過敏性疾病的風(fēng)險[97]。而對于總脂肪酸組成和膳食中ω-3 及ω-6 脂肪酸的比例和具體脂肪酸對免疫系統(tǒng)的潛在影響，仍需要進(jìn)一步研究闡明。

妊娠期和哺乳期婦女服用的魚油補(bǔ)充劑可能會輕微減少易患食物過敏嬰幼兒的過敏癥狀。有少量證據(jù)表明，孕婦攝入更多魚類，尤其是脂肪含量高的魚類，與后代在嬰兒期和兒童期患過敏性疾病的風(fēng)險較低相關(guān)[98]，Palmer 等[99]的試驗(yàn)證明懷孕時補(bǔ)充魚油的孕婦，其新生兒過敏性濕疹和雞蛋過敏率顯著降低。但其它研究卻沒有這種趨勢。Chen 等[100]的研究表明嬰兒時期攝入魚類與患濕疹風(fēng)險較低相關(guān)，而母親在懷孕期間攝入魚類與其后代嬰兒患濕疹風(fēng)險無明顯關(guān)聯(lián)。另有一項(xiàng)針對早產(chǎn)兒的試驗(yàn)結(jié)果表明母親和嬰兒服用金槍魚油（高DHA）對過敏反應(yīng)無緩解效果[101]。生命早期1 000 d 補(bǔ)充魚油或攝入魚類對嬰幼兒過敏干預(yù)作用還不明確。

除了魚油可以補(bǔ)充脂肪酸，也有研究針對補(bǔ)充長鏈多不飽和脂肪酸（LCPUFA）與過敏的關(guān)系，但結(jié)論也并不明確。一項(xiàng)縱向研究表明，孕期補(bǔ)充二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸可增加母乳中LCPUFA 的濃度[102]，這表明孕期補(bǔ)充LCPUFA 是能夠?qū)胗變喊l(fā)揮作用的，Prescott 等[103]的研究更加深入，認(rèn)為孕婦的飲食中若攝入足量的ω-3 長鏈多不飽和脂肪酸（LCPUFA）能對新生兒過敏起到預(yù)防作用。但也有研究不支持這個觀點(diǎn)，Palmer等[104]的研究表明在妊娠期間補(bǔ)充ω-3 LCPUFA在嬰幼兒3 歲前沒有顯著減少IgE 相關(guān)過敏性疾病。雖然這些研究結(jié)論不一致，但還沒有研究顯示孕期補(bǔ)充脂肪酸對食物過敏發(fā)展存在不利影響，因此可以提倡母親在生命早期1 000 d 額外補(bǔ)充不飽和脂肪酸。但其具體劑量和方案可進(jìn)一步深入探索。

3.4 膳食纖維

飲食干預(yù)可能通過調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成來改變過敏性疾病的風(fēng)險[105]。而膳食纖維能夠影響腸道微生物群[106]，在此背景下，已在小鼠模型中證明，膳食纖維攝入可通過增強(qiáng)Treg 細(xì)胞的數(shù)量和功能，顯著抑制氣道過敏性疾病的誘導(dǎo)，膳食纖維攝入量低會增加過敏性疾病的發(fā)生概率[107]。對于嬰幼兒來說，膳食纖維多在固體食物如谷物、蔬菜等的添加中攝入。但針對膳食纖維和食物過敏相關(guān)性的研究很少，膳食纖維對食物過敏的影響機(jī)制也仍需繼續(xù)探究。

4 營養(yǎng)素緩解食物過敏的干預(yù)方案

嬰幼兒的飲食是分階段的，從母乳喂養(yǎng)至補(bǔ)充喂養(yǎng)，再到后期的膳食結(jié)構(gòu)，都會影響嬰幼兒的營養(yǎng)素補(bǔ)充和免疫系統(tǒng)的發(fā)育。

4.1 補(bǔ)充喂養(yǎng)

補(bǔ)充喂養(yǎng)是指當(dāng)母乳滿足不了嬰幼兒的營養(yǎng)需求時，添加補(bǔ)充（固體）食物以滿足嬰幼兒的營養(yǎng)需求。從20世紀(jì)70年代開始，許多歐洲國家建議引入固體食物。2003年，世界衛(wèi)生組織建議純母乳喂養(yǎng)至26 周，再添加固體食物并繼續(xù)母乳喂養(yǎng)至兩歲。而在美國和澳大利亞，建議在4 到6 個月開始引入固體食物[108]。許多研究闡明了補(bǔ)充喂養(yǎng)的時間和過敏之間的聯(lián)系[109-112]；針對不同食物的研究表明，延遲引入牛奶產(chǎn)品可能會增加濕疹患病風(fēng)險，推遲引入其它食物與2 歲時患過敏性疾病風(fēng)險增加有關(guān)[113]。針對過敏風(fēng)險較高的嬰幼兒研究表明： 過敏風(fēng)險較高的嬰幼兒在3～4 個月攝入固體食物會增加發(fā)生過敏性疾病的風(fēng)險[114]。針對不同喂養(yǎng)條件的研究表明： 在引入固體食物的同時進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，會緩解過敏反應(yīng)的發(fā)生[115]。這些研究可能受到不同人群、種族或母乳喂養(yǎng)方式的影響，但都表明延遲或提前補(bǔ)充喂養(yǎng)可能會增加?jì)胗變菏澄镞^敏的患病率，我國更提倡上文所說的世界衛(wèi)生組織建議喂養(yǎng)方法，即純母乳喂養(yǎng)至26 周再添加固體食物進(jìn)行混合喂養(yǎng)。

4.2 飲食多樣性

1984年發(fā)表的過敏預(yù)防策略表明預(yù)防過敏就應(yīng)該在妊娠時便盡量減少對過敏原的接觸，而花生、魚這種比較容易引起過敏的食物應(yīng)該在1～3 歲時引入[116]。但后來研究發(fā)現(xiàn)通過主動接觸過敏原蛋白產(chǎn)生免疫耐受是解決過敏新途徑[117]，過敏原回避策略也因此受到質(zhì)疑[118]。Venter 等[119]長達(dá)10年的隊(duì)列研究表明，在嬰兒6月齡前每增加1 種食物，10 歲前發(fā)生食物過敏的幾率就會降低10.8%；在1 歲前每多接觸1 種食物抗原，10 歲前食物過敏的可能性顯著降低33.2%。Tsuang 等[120]報道了1 歲前的飲食多樣性和4～6 歲食物過敏之間呈反比。Hua 等[121]的研究表明，增加?jì)雰浩趯κ澄镞^敏源（包括水果、雞蛋、魚、貝類和花生）的接觸，可減低嬰兒IgE 過敏的風(fēng)險。此外，來自英國出生隊(duì)列的數(shù)據(jù)表明： 不易發(fā)生食物過敏的嬰兒在2 歲時飲食結(jié)構(gòu)中水果、蔬菜較多，工業(yè)化食品較少[122]，這個結(jié)果提示嬰幼兒食物過敏與工業(yè)化生產(chǎn)食品可能存在潛在相關(guān)性，對食物過敏的干預(yù)方案提供了新的思路。這些研究均表明了飲食多樣性能減少食物過敏的風(fēng)險，毫無疑問，在嬰幼兒飲食結(jié)構(gòu)中保證飲食多樣性對食物過敏有著積極作用。

5 結(jié)語

如今食物過敏受到廣泛關(guān)注，而嬰幼兒膳食結(jié)構(gòu)單一，消化系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)發(fā)育不夠完善，發(fā)生食物過敏概率高。本綜述針對維生素、脂肪酸、微量元素等營養(yǎng)素，分別闡述嬰幼兒飲食和生命早期1 000 d 母親飲食中這些營養(yǎng)素與嬰幼兒食物過敏的相互作用。從有效性、作用機(jī)理、部分干預(yù)研究結(jié)果等方面概述了這些營養(yǎng)素在食物過敏發(fā)展方面可能起到的作用。

嬰幼兒食物過敏的唯一應(yīng)對方法就是嚴(yán)格避免攝入該食物，但對于嬰幼兒來說嚴(yán)格避免某類食物的攝入會影響其生長發(fā)育，若嬰幼兒食物過敏能通過某種營養(yǎng)素的干預(yù)作用得到一定的緩解，對這些嬰幼兒的生活質(zhì)量和健康狀況都會有大量益處。

【本文得到澳優(yōu)乳業(yè)（中國）有限公司基金資助。項(xiàng)目名稱：維生素D 對嬰幼兒牛乳過敏的免疫營養(yǎng)干預(yù)作用研究（AU-YJY-B-LX-20-024）】