宋向遠 秦仕垣 沙 倩

（上海市浦東醫(yī)院-復旦大學附屬浦東醫(yī)院眼科 上海 201399）

復發(fā)性多軟骨炎（relapsing polychondritis，RPC）為一種罕見的病因不明的系統(tǒng)性免疫介導疾病，可引起全身軟骨和富含蛋白多糖組織的反復炎癥［1-2］，發(fā)病率為4.5/百萬人［3］。耳廓軟骨炎是RPC最常見的表現，引起雙側或單側耳廓疼痛、紅腫。眼科癥狀是診斷前常見的最初癥狀之一，可表現為鞏膜炎、葡萄膜炎、結膜炎和角膜炎等，RPC的靶組織不僅包括軟骨組織，如耳、鼻、呼吸道、關節(jié)等，也包括非軟骨組織，如眼睛、皮膚、心臟、中樞神經系統(tǒng)等。RPC發(fā)病的罕見性和臨床表現的多樣性，使其早期診斷困難，并常出現誤診，患者常于眼科或耳鼻喉科就診，由于臨床醫(yī)師對其認識不足而致延誤治療?，F將2021年5月就診于上海市浦東醫(yī)院眼科的雙眼鞏膜炎初發(fā)的1例RPC病例報道如下。

病例資料患者男性，51歲，因“雙眼反復發(fā)紅2年余”就診，2年前無明顯誘因下出現雙眼發(fā)紅，于外院診斷為“雙眼鞏膜炎”，予醋酸潑尼松龍眼液后，癥狀可緩解，初視力無明顯改變，易反復發(fā)作，近期視力下降。2020年4月自覺雙耳發(fā)紅，耳廓增厚變形，至外院就診，醫(yī)師未予重視，治療方式未變。2021年5月至上海市浦東醫(yī)院門診就診，患者全身一般情況可，雙外耳廓變形、下垂（圖1），溝回消失。眼部查體：視力，右0.1（遠）、0.2（最佳矯正）；左0.15（遠）、0.3（最佳矯正）；眼壓，右15 mmHg，左14 mmHg；雙眼瞼球結膜充血，鞏膜表面血管迂曲增粗充血明顯（++++），壓痛不明顯，右眼10點鐘位可見類圓形角膜浸潤，左眼角膜緣處可見環(huán)形變性帶（圖2），雙眼前房深度可，房水閃輝（+），雙眼瞳孔圓，對光反射敏感，晶體混濁，雙眼底未見明顯異常。輔助檢查：血常規(guī)未見異常，肝腎功能未見異常，感染性指標陰性（乙肝、丙肝、梅毒、HIV、結核），各項風濕免疫指標陰性，EB病毒抗體陰性；心電圖正常。胸部CT平掃：輕度肺氣腫，未見明顯氣道軟骨異常；心臟彩超：靜息狀態(tài)下心電圖未見明顯異常；光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）：雙眼屈光介質混，黃斑區(qū)視網膜結構欠清。眼部B超示：雙眼玻璃體輕混。經耳鼻喉科、風濕免疫科會診，最終診斷為“雙眼鞏膜炎”“雙眼角膜炎”“雙眼并發(fā)性白內障”“雙耳軟骨炎”“復發(fā)性多軟骨炎”。

圖1 患者雙外耳廓增厚、變形Fig 1 The patient's external auricle was thickened and deformed

圖2 患者雙眼前節(jié)圖Fig 2 Bilateral anterior segment photograph of the patient

治療及隨訪雙眼予醋酸潑尼松龍滴眼液每日6次，妥布霉素地塞米松眼膏每晚1次，普拉洛芬雙眼每日4次，潑尼松龍40 mg/d（晨服）。治療2周后，患者眼部癥狀減輕，右眼視力0.3（最佳矯正），左眼視力0.4（最佳矯正），結膜充血及鞏膜表面血管增粗減輕（++），角膜浸潤減輕，玻璃體混濁減輕。1個月后復診，右眼視力0.3（最佳矯正），左眼視力0.4（最佳矯正），結膜充血及鞏膜表面血管增粗明顯減輕，雙眼角膜透明，雙眼晶體混濁加重，隱見雙眼底網膜平。停用妥布霉素地塞米松眼膏，余治療繼續(xù)，風濕科會診，口服激素藥（潑尼松龍）逐漸減量，3個月后減至15 mg/d，配合口服枸櫞酸托法替布片5 mg/d，停用醋酸潑尼松龍滴眼液，加用玻璃酸鈉滴眼液每日3次。

患者病情穩(wěn)定后，每月隨訪1次，隨訪6個月后，先后行右眼和左眼白內障超聲乳化摘除術+人工晶體植入術。手術順利，術后常規(guī)抗炎抗感染治療，術后1個月復診：右眼視力1.0（最佳矯正），左眼視力1.0（最佳矯正）；右眼眼壓17 mmHg，左眼眼壓14 mmHg；雙眼球結膜輕充血，鞏膜表面血管充血（+），雙眼角膜光滑透明，雙眼前房深度可（圖3），雙眼瞳孔圓，對光反射敏，人工晶體位正，雙眼底（-）。雙眼溴芬酸鈉每日2次，口服藥物同前。患者目前病情穩(wěn)定，密切隨訪中。

圖3 患者術后1個月雙眼前節(jié)圖Fig 3 Bilateral anterior segment photograph of the patient 1 month after surgery

討論眼紅、眼痛是鞏膜炎的主要癥狀，可累及周圍組織，如伴隨角膜炎癥浸潤，葡萄膜炎可出現視力下降，其病因復雜、機制未明、與免疫應答有關，可與全身疾病相關。RPC最早于1923年被描述為一種罕見的、病因不明的系統(tǒng)性免疫介導疾病，被認為發(fā)生在基因易感性的個體暴露于某種觸發(fā)因素。觸發(fā)因素可能是傳染病、化學物質、毒性接觸或直接創(chuàng)傷。RPC的發(fā)病機制尚未完全闡明，但與Ⅱ型膠原的自身免疫反應相關，且體液免疫和細胞免疫均與自身免疫反應有關［4-5］。RPC發(fā)病的高峰年齡在40～50歲，不同性別和所有種族群體中發(fā)生的頻率相同。超過30%的病例與現有的自身免疫或血液合并癥有關［6-7］。RPC的靶組織不僅包括軟骨組織，如耳、鼻、呼吸道、關節(jié)等，也包括非軟骨組織，如眼睛、皮膚、心臟、中樞神經系統(tǒng)等［8］。

研究表明，RPC眼部癥狀的累積發(fā)生率各不相同，20%～61%的RPC患者有眼部癥狀［9-10］。常見的眼部表現有鞏膜炎、葡萄膜炎、結膜炎和角膜炎，其他眼部表現包括眼瞼水腫、眼球突出、視網膜病變、視神經病變、眼眶炎癥和眼外肌麻痹，眼科癥狀是診斷前常見的最初癥狀之一。也有報道稱，在出現全身癥狀之前，眼部癥狀為泛葡萄膜炎和角膜炎［11］、視網膜閉塞性脈管炎［12］、動眼神經及外展神經麻痹［13］、復發(fā)性視神經周炎［14］和眼眶炎癥［15-16］。

RPC影響各種組織，表現為各種癥狀。除眼部癥狀外，RPC也會引起復雜的全身癥狀。耳廓軟骨炎是耳廓RPC最常見的表現，引起雙側或單側耳廓疼痛、紅腫。60%～90%的RPC患者在病程中會出現耳軟骨炎，只有40%的患者一開始就出現耳受累［17-18］。耳廓長期反復炎癥會破壞耳廓，導致下垂耳廓或花椰菜耳［19］。因此，眼科醫(yī)師在初診及病程中應注意眼部炎癥患者的外耳腫脹發(fā)紅情況。出現呼吸道受累的患者癥狀較重，氣管和支氣管周圍軟骨環(huán)的炎癥導致氣道塌陷（氣管、支氣管軟化）。這些患者表現為咳嗽、聲音嘶啞和喘息，呼吸系統(tǒng)損害是其最常見的死亡原因［20］。據報道，RPC與許多其他自身免疫性疾病有關，包括全身性血管炎、類風濕性關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、Beh?et氏綜合征、脊椎炎和炎癥性腸病。此外，有報道伴血液疾病的RPC病例，如骨髓增生異常綜合征、淋巴瘤或白血?。?1］。

RPC主要依據臨床癥狀進行診斷。目前主要依據2018年的Rose標準［22］：4個主要條件包括外耳軟骨炎、鼻軟骨炎、喉氣管軟骨炎及眼炎；4個次要條件包括聽力損害、前庭功能損害、血清陰性關節(jié)炎和皮膚受累、心血管受累中的至少1項。確定的RPC滿足2項主要條件或1項主要條件加2項次要條件；可能的RPC 1項主要條件加1項次要條件；可疑的RPC僅有1條主要條件。

RPC沒有特異性實驗室測試；C反應蛋白水平和紅細胞沉降率通常升高，反映全身炎癥反應。在RPC急性期檢測到抗Ⅱ型膠原抗體，但特異性不高，據報道該抗體的血清水平與疾病的嚴重程度相關［23］。疑似RPC的患者都應進行動態(tài)探索性CT掃描，以評估是否涉及氣道。CT掃描的結果包括功能性氣道異常（如空氣滯留和塌陷），氣道壁增厚和管腔狹窄。肺功能測試是為了進一步評估氣道阻塞和評估肺容量。PET-CT是一種新的診斷方式，有助于早期疾病的識別，并提供了一個靶向活檢的部位［24］。

RPC目前尚無標準化的治療方法，根據臨床表現和疾病的嚴重程度來指導治療［25-26］。對于表現為耳、鼻或關節(jié)受累但無全身受累的患者，治療包括抗炎藥物、秋水仙堿或氨苯砜。低劑量的糖皮質激素治療是必需的。對于表現較嚴重的患者，如大氣道受累、如喉炎或氣管支氣管軟骨炎，感音神經性聽力喪失突然發(fā)作，建議采用糖皮質激素治療，甲基潑尼松龍靜脈注射1 g，連續(xù)3天，然后口服潑尼松1 mg/kg，并輔以免疫抑制治療。最常用的免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、環(huán)孢素等。生物制劑已被用于RPC的治療。最常用的生物藥物是腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α抑制劑英夫利昔單抗。其他試驗過的生物制劑有不同的結果，包括阿達木單抗、依那西普、托珠單抗等。關于利妥昔單抗的數據還未顯示成功，所以不推薦作為一線生物藥物。重癥呼吸道受累患者（如氣道塌陷）須手術干預，如支架、氣道擴張、氣管切開術及喉氣管重建。

頻繁發(fā)作的RPC患者生活質量差，近年來報道的預后有所改善，生存率從5年的70%增加到10年的91%。不伴隨嚴重全身病的患者通常預后較好。

本病例初發(fā)眼部炎癥，雙眼結膜混合性充血，局部角膜炎癥浸潤，鞏膜表面血管增粗、迂曲、充血明顯，雙眼玻璃體混濁，黃斑區(qū)囊樣水腫，符合鞏膜炎、葡萄膜炎、角膜炎的診斷；患者此后逐漸出現雙耳外耳廓發(fā)紅、增厚、變形、耳軟骨吸收，符合雙耳軟骨炎診斷?；颊呦扔醒鄄垦装Y，后又出現耳軟骨炎，符合Rose標準的2項主要條件。該患者應用局部激素和口服激素后癥狀明顯好轉，能保持相對穩(wěn)定，符合RPC為免疫炎癥的特點，患者自主減藥后病情復發(fā)，符合RPC易反復發(fā)作的特點，因此當遵醫(yī)囑用藥和隨訪。

該患者由于長期眼部激素用藥，白內障發(fā)展較快，晶體混濁對患者視力影響顯著?；颊哽柲ぱ追磸桶l(fā)作，鞏膜有逐漸變薄的跡象，手術為有創(chuàng)操作，可能會成為炎癥反應的誘發(fā)因素，應謹慎對待手術。待患者病情穩(wěn)定6個月后，風濕科會診認為患者情況允許白內障手術，遂行雙眼白內障手術，術中盡量遠離鞏膜，以減少對鞏膜的刺激，術后予以抗炎抗感染藥物，視力恢復佳。

RPC發(fā)病的罕見性和臨床表現的多樣性使其早期診斷困難，常出現誤診，患者常于眼科或耳鼻喉科就診，因此眼科遇到反復發(fā)作的鞏膜炎、葡萄膜炎、角膜炎等應考慮全身系統(tǒng)性疾病，一旦確診為RPC，應盡早應用免疫抑制治療，可減少復發(fā)及改善預后，并完善PET-CT及其他全身癥狀的篩查。

作者貢獻聲明宋向遠 病史采集，資料收集，論文撰寫和修改。秦仕垣 提供資料，制圖，論文修改。沙倩 病情分析和診療，論文撰寫和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。