林秋紅 肖 祥 張書(shū)嘉 韓加輝 董春光

江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，江蘇連云港 222000

目前臨床中慢性鼻竇炎伴鼻息肉（chronic sinusitis with nasal polyps，CRSwNP）較為常見(jiàn)，手術(shù)為該病的首選治療方法[1-2]。鼻內(nèi)鏡手術(shù)可減少CRSwNP 患者的炎癥堵塞，但存在術(shù)后復(fù)發(fā)率高、炎癥轉(zhuǎn)歸時(shí)間長(zhǎng)等問(wèn)題[3-5]。嗜酸性陽(yáng)離子蛋白（eosinophilic cationic protein，ECP）/髓過(guò)氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）能夠反映CRSwNP 患者的炎癥狀態(tài)[6]。趨化因子配體4（chemokine ligand 4，CCL4）在多種炎癥疾病中均發(fā)揮著重要作用[7-9]。目前國(guó)內(nèi)有關(guān)鼻息肉組織中ECP/MPO、CCL4、IgE 對(duì)CRSwNP 術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值的研究較少，鑒于此，本研究特收集于江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）就診的CRSwNP 患者的臨床資料，分析該病復(fù)發(fā)的影響因素，為臨床治療和預(yù)防提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017 年1 月至2019 年12 月我院收治的189 例CRSwNP 患者為研究對(duì)象。其中男104 例，女85 例；年齡18～75 歲，平均（41.59±10.67）歲；慢性鼻竇炎病程3 個(gè)月～10 年，平均（5.87±1.62）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合慢性鼻竇炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；②病變黏膜切片結(jié)果顯示為鼻息肉；③首次發(fā)??；④于我院行鼻內(nèi)鏡手術(shù)治療；⑤均簽署手術(shù)知情同意書(shū)；⑥完成至少2 年的隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有鼻-鼻竇相關(guān)手術(shù)史；②合并惡性腫瘤；③真菌性鼻竇炎；④肝腎等臟器功能不全；⑤妊娠期或哺乳期女性；⑥合并自身免疫性疾病。本研究已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（LW-0141001-01）。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 術(shù)前實(shí)施鼻內(nèi)鏡與鼻竇冠狀位CT 檢查，全身麻醉，通過(guò)Messerklinger 術(shù)式完成手術(shù)，首先將患者鼻腔內(nèi)的鼻息肉摘除，隨后將鉤突切除，開(kāi)放蝶竇、篩竇或額竇，同時(shí)擴(kuò)大上頜竇竇口大小，隨后將竇腔內(nèi)與竇口的病變組織清除。兩組術(shù)后均接受常規(guī)抗感染等處理。

1.2.2 鼻息肉組織中ECP/MPO、CCL4、IgE 的檢測(cè)方法 術(shù)中取鼻息肉組織，冷凍24 h 后取每例患者100 mg鼻息肉組織，將其置于少量液氮培養(yǎng)皿內(nèi)，切碎后加入10 ml 生理鹽水，使用TENLIN-C 勻漿儀（江蘇天翎儀器有限公司）處理20 min，隨后加入1 ml 含有1%蛋白酶抑制劑生理鹽水，通過(guò)GDXL-16D 低速離心機(jī)（常州市凱航儀器有限公司）分離，于4℃條件下以轉(zhuǎn)速為3000 r/min，半徑為10 cm 離心15 min，隨后取上清液于-70℃條件下保存待檢。采用Bio-Plex 200懸液芯片系統(tǒng)（上海伯樂(lè)生命醫(yī)學(xué)產(chǎn)品有限公司）檢測(cè)MPO 和CCL4；ImmunoCAP 100E 熒光免疫分析儀（瑞典Phadia 公司）檢測(cè)ECP 與組織中總IgE，并計(jì)算ECP/MPO，試劑盒均購(gòu)自美國(guó)R&D Systems 公司。

1.2.3 復(fù)發(fā)判定方法 隨訪過(guò)程中針對(duì)可疑復(fù)發(fā)者實(shí)施鼻內(nèi)鏡與鼻竇冠狀位CT 檢查，參考文獻(xiàn)[11]進(jìn)行評(píng)估，完全控制為沒(méi)有膿性分泌物，臨床癥狀全部消除，竇腔黏膜上皮化及竇口開(kāi)放狀態(tài)良好；部分控制為膿性分泌物較少，臨床癥狀顯著好轉(zhuǎn)，竇腔黏膜形成肉芽組織或部分水腫、肥厚；未控制為膿性分泌物較多、臨床癥狀沒(méi)有變化甚至加重，術(shù)腔粘連，竇口閉鎖或狹窄，有息肉形成。將隨訪2 年內(nèi)部分控制與完全控制的患者納入未復(fù)發(fā)組（163 例），未控制的患者納入復(fù)發(fā)組（26 例）。

1.2.4 收集資料 收集可能引起CRSwNP 患者術(shù)后2 年內(nèi)復(fù)發(fā)的影響因素，包括年齡、性別、鼻息肉Davos評(píng)分[12]、術(shù)前體重指數(shù)、病變部位、有無(wú)吸煙史、手術(shù)時(shí)間、慢性鼻竇炎病程、術(shù)中出血量、有無(wú)飲酒史、病變程度、是否合并哮喘、術(shù)后是否感染、術(shù)后鼻腔是否粘連、術(shù)后24 h 相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、總膽紅素、腫瘤壞死因子-α、白蛋白）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。采用logistic 回歸模型分析影響因素，受試者操作特征曲線及曲線下面積（area under the curve，AUC）分析診斷價(jià)值。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的臨床資料及鼻息肉組織中ECP/MPO、CCL4、IgE 水平比較

復(fù)發(fā)組鼻息肉Davos 評(píng)分、吸煙史占比、術(shù)后感染占比及ECP/MPO、CCL4、IgE 水平均高于未復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組的臨床資料及鼻息肉組織中ECP/MPO、CCL4、IgE 水平比較

2.2 CRSwNP 患者術(shù)后2 年內(nèi)復(fù)發(fā)的影響因素

以鼻息肉Davos 評(píng)分、吸煙史（有=1，無(wú)=0）、術(shù)后感染（感染=1，未感染=0）、ECP/MPO、CCL4、IgE 為自變量，以CRSwNP 患者術(shù)后2 年內(nèi)是否復(fù)發(fā)（復(fù)發(fā)=1，未復(fù)發(fā)=0）為因變量，進(jìn)行多因素分析。結(jié)果顯示，吸煙史、術(shù)后感染、ECP/MPO、CCL4、IgE 均為CRSwNP患者術(shù)后2 年內(nèi)復(fù)發(fā)的影響因素（P ＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 CRSwNP 患者術(shù)后2 年內(nèi)復(fù)發(fā)的影響因素

2.3 ECP/MPO、CCL4、IgE 水平對(duì)CRSwNP 患者術(shù)后2 年內(nèi)復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值

ECP/MPO、CCL4、IgE 水平單獨(dú)及聯(lián)合對(duì)CRSwNP患者術(shù)后2 年內(nèi)復(fù)發(fā)均有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值（AUC ＞0.5，P ＜0.05）。見(jiàn)表3、圖1。

圖1 ECP/MPO、CCL4、IgE 水平預(yù)測(cè)CRSwNP 患者術(shù)后2 年內(nèi)復(fù)發(fā)的受試者操作特征曲線

表3 ECP/MPO、CCL4、IgE 水平對(duì)CRSwNP 患者術(shù)后2 年內(nèi)復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

鼻內(nèi)鏡手術(shù)常用于治療CRSwNP 患者，具有最大程度保護(hù)鼻腔正常黏膜、治療效果可靠、安全性高等優(yōu)勢(shì)，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高仍然是臨床需要亟須解決的問(wèn)題[13-16]。目前，國(guó)內(nèi)有關(guān)生物學(xué)指標(biāo)用于預(yù)測(cè)CRSwNP術(shù)后復(fù)發(fā)的研究較少，為此，本研究旨在為尋找安全性高的生物學(xué)指標(biāo)用于預(yù)測(cè)患者預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示，隨訪2 年內(nèi)所有研究對(duì)象的復(fù)發(fā)率為13.76%（26/163），提示CRSwNP 患者采用鼻內(nèi)鏡手術(shù)治療后，術(shù)后復(fù)發(fā)仍然較高，應(yīng)引起臨床的重視。本研究結(jié)果顯示，吸煙史、術(shù)后發(fā)生感染及鼻息肉組織中ECP/MPO、CCL4、IgE 水平高的患者術(shù)后2 年內(nèi)有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。吸煙與CRSwNP 患者術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)，香煙燃燒時(shí)能夠大量產(chǎn)生危害人體的物質(zhì)，可降低鼻腔黏膜的防御功能，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)加重，增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[17-18]。術(shù)后感染能夠刺激鼻黏膜上皮細(xì)胞大量分泌炎癥介質(zhì)，引起分泌物增加，從而增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[19-20]。ECP 為嗜酸性粒細(xì)胞活化的一個(gè)重要標(biāo)志，活化的嗜酸性粒細(xì)胞能夠釋放白細(xì)胞介素-5等因子，此過(guò)程可趨化多種炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，此外，白細(xì)胞介素-5 可增強(qiáng)趨化因子對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的活化與遷移作用[21]。當(dāng)鼻息肉組織中ECP/MPO＞0.61，即使采用規(guī)范的藥物治療，術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高[22]。CCL4 可作用于淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞，可通過(guò)趨化嗜酸性粒細(xì)胞及促進(jìn)白細(xì)胞介素-5 遷移與活化，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)的加重，并可增加ECP 濃度，促進(jìn)或誘導(dǎo)鼻息肉的發(fā)生發(fā)展[23]。鼻息肉組織中IgE 水平與嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)程度密切相關(guān)[24-25]。本研究結(jié)果顯示，鼻息肉組織中ECP/MPO、CCL4、IgE 可用于預(yù)測(cè)CRSwNP術(shù)后復(fù)發(fā)，且三者聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值更高，值得臨床進(jìn)一步探討。