陳莎 季杰 袁穎 姜?jiǎng)P 舒小華

(1.廣元市中心醫(yī)院血液內(nèi)科, 四川 廣元 628099;2.四川大學(xué)華西醫(yī)院血液內(nèi)科, 四川 成都 610041;3.廣元市中心醫(yī)院兒內(nèi)科, 四川 廣元 628099)

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(Diffuse Large B-cell Lymphoma,DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin Lymphoma,NHL)的常見亞型，約占NHL患者的40%[1]，其中60歲以上老年人是DLBCL發(fā)病的主要人群，臨床多表現(xiàn)為無痛性、進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大，伴發(fā)熱、乏力和盜汗等癥狀。DLBCL具有臨床侵襲性，病情易進(jìn)展，早診斷和積極接受化療對(duì)改善預(yù)后具有重要意義[2]。近些年隨著利妥昔單抗的推廣應(yīng)用，與標(biāo)準(zhǔn)CHOP方案比較，R-CHOP方案的化療效果更佳，預(yù)后狀況也得到進(jìn)一步改善。但臨床發(fā)現(xiàn)，仍有部分DLBCL患者對(duì)R-CHOP方案化療的敏感性較差，導(dǎo)致病情繼續(xù)進(jìn)展惡化[3-4]。因此若能早期評(píng)估化療敏感性，對(duì)指導(dǎo)臨床制定個(gè)性化治療方案和提高化療效果有益。淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(Absolute lymphocyte count，ALC)是白細(xì)胞計(jì)數(shù)中的淋巴細(xì)胞數(shù)量，屬特異性免疫活性細(xì)胞，在機(jī)體免疫應(yīng)答中起到關(guān)鍵作用。近些年有報(bào)道[5-6]發(fā)現(xiàn)，外周血ALC與血液惡性腫瘤的預(yù)后生存存在緊密關(guān)聯(lián)，為預(yù)后評(píng)估提供可靠參考指標(biāo)。目前ALC與60歲以上老年DLBCL患者的文獻(xiàn)報(bào)道偏少，ALC表達(dá)水平與老年DLBCL患者的臨床特征和化療效果之間是否存在密切關(guān)聯(lián)尚不完全明確，本研究回顧性分析本院近4年收治且成功隨訪的127例老年DLBCL患者相關(guān)資料，對(duì)上述問題進(jìn)行深入探究，以期對(duì)臨床治療方案的選擇提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年1月～2021年2月在廣元市中心醫(yī)院血液內(nèi)科就診并接受治療的127例老年DLBCL患者的臨床相關(guān)資料行單中心回顧性分析研究。DLBCL患者納入標(biāo)準(zhǔn)[7-8]：①入院后積極接受相關(guān)配套檢查，結(jié)合癥狀表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、免疫組化法和組織病理結(jié)果確診DLBCL。②首次診斷為DLBCL，患者年齡≥60歲，首次確診DLBCL，且在知情同意和機(jī)體耐受前提下成功完成≥4個(gè)療程R-CHOP方案化療。③人口學(xué)、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)和化療結(jié)果等資料均保留充分。排除標(biāo)準(zhǔn)[9-10]：①合并嚴(yán)重心肺疾病、肝腎功能障礙、凝血功能異?；蚱渌麗盒阅[瘤。②合并嚴(yán)重感染、乙型肝炎活動(dòng)期。③相關(guān)資料保留不完整者。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 ALC水平分組和資料收集 依據(jù)DLBCL患者入院確診時(shí)外周血ALC水平進(jìn)行分組，分成低ALC組(ALC<1.0×109/L)51例和高ALC組(ALC≥1.0×109/L)76例[11]。ALC水平采用流式細(xì)胞儀(美國BD公司FACSCalibur型)檢測(cè)，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均由同組檢驗(yàn)科醫(yī)師完成。收集患者下列指標(biāo)：性別、年齡、DLBCL臨床分期(Ⅰ～Ⅱ期/Ⅲ～Ⅳ期)、體能分級(jí)(ECOG)評(píng)分(0～1分/2～4分)、淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)(IPI)評(píng)分(0～2分/3～5分)、血清堿性磷酸酶(ALP)、白蛋白(ALB)和血紅蛋白(Hb)等，其中IPI評(píng)分范圍為0～5分，0～2分為低?；虻椭形?，3～5分為中高危或高危。ALP升高：男性>150 U/L，女性>100 U/L。ALB降低：<40 g/L。Hb降低：男性<120 g/L，女性<110 g/L。

1.2.2 R-CHOP方案化療及分組 所有DLBCL患者均接受R-CHOP方案化療，即利妥昔單抗375 mg/m2+標(biāo)準(zhǔn)CHOP方案，連續(xù)21 d為1個(gè)療程，均完成≥4個(gè)療程，且4個(gè)化療結(jié)束后均能進(jìn)行療效評(píng)估，療效標(biāo)準(zhǔn)參考《非霍奇金淋巴瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[12]，評(píng)定結(jié)果為CR、PR、SD和PD。本研究將CR+PR記為緩解組，將SD+PD記為未緩解組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方分析 采用SPSS.21軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，不同組間老年DLBCL患者的臨床相關(guān)資料用Excel歸納整理。計(jì)數(shù)資料用率(%)表示，組間臨床特征相關(guān)指標(biāo)比較采用2檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)分析法分析ALC水平與IPI評(píng)分的關(guān)系。將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入二元Logistic回歸模型，分析ALC水平與老年DLBCL患者R-CHOP方案化療效果的關(guān)系。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同ALC水平組間臨床特征比較 不同ALC水平組間性別、年齡、ECOG評(píng)分和ALP升高率、ALB降低率、Hb降低率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與高ALC組比較，低ALC組臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、IPI評(píng)分3～5分的比重均明顯較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同ALC水平組間臨床資料比較[n(×10-2)]

2.2 化療前ALC水平與IPI評(píng)分相關(guān)性分析 老年DLBCL患者化療前ALC水平與IPI評(píng)分呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.720，P=0.000，P<0.05)，見圖1。

圖1 化療前老年DLBCL患者ALC水平與IPI評(píng)分的相關(guān)性

2.3 不同ALC水平組間R-CHOP方案化療效果比較 127例老年DLBCL患者R-CHOP方案化療4個(gè)療程后，CR、PR分別50例和42例，化療緩解率為72.44%(92/127)，化療未緩解率為27.56%(35/127)。與高ALC組比較，低ALC組化療緩解率明顯較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同ALC水平組間R-CHOP方案化療效果比較[n(×10-2)]

2.4 化療緩解組與未緩解組臨床特征比較 緩解組與未緩解組性別、年齡、ECOG評(píng)分、ALP升高率、ALB降低率、Hb降低率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與緩解組比較，未緩解組臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、IPI評(píng)分3～5分和ALC<1.0×109/L的比重均明顯較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.5 ALC水平與R-CHOP方案化療效果的關(guān)系 將表3單因素分析中P<0.05的指標(biāo)(臨床分期、IPI評(píng)分和ALC)作為自變量，將R-CHOP方案化療效果作為因變量(緩解=0，未緩解=1)，進(jìn)行二元Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、IPI評(píng)分3～5分和ALC<1.0×109/L均是影響R-CHOP方案化療效果的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表4。

表3 化療緩解組與未緩解組臨床特征比較[n(×10-2)]

表4 R-CHOP方案化療效果的影響因素分析

3 討論

R-CHOP方案已廣泛用于DLBCL臨床治療，普遍認(rèn)為，R-CHOP方案療效和預(yù)后方面優(yōu)于CHOP方案。但DLBCL作為一種異質(zhì)性疾病，病因機(jī)制和個(gè)體病情特點(diǎn)表現(xiàn)多樣，R-CHOP方案化療的耐藥現(xiàn)象仍然存在，可進(jìn)展為難治性DLBCL和導(dǎo)致患者死亡[13-14]。既往臨床主要依據(jù)IPI評(píng)分進(jìn)行病情危險(xiǎn)分層和預(yù)后評(píng)估，隨IPI評(píng)分增加，病情危險(xiǎn)程度增加，化療效果和預(yù)后狀況隨之下降，高危組(4～5分)5年生存率不足30%[15]，但I(xiàn)PI評(píng)分系統(tǒng)的精準(zhǔn)性也有待提高。隨著淋巴瘤相關(guān)研究深入，臨床發(fā)現(xiàn)ALC與DLBCL發(fā)生、進(jìn)展密切相關(guān)，在預(yù)后評(píng)估方面也有一定價(jià)值。本研究對(duì)此進(jìn)行挖掘，分析ALC與老年DLBCL患者臨床特征及R-CHOP方案化療效果的關(guān)系。

淋巴細(xì)胞作為人體免疫系統(tǒng)的重要構(gòu)成部分，對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)揮免疫監(jiān)視功能和維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡至關(guān)重要。NHL相關(guān)分子生物學(xué)研究表明，抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(ADCC)具有識(shí)別和直接殺傷靶細(xì)胞的作抗腫瘤免疫作用，其中介導(dǎo)ADCC的免疫細(xì)胞主要是NK細(xì)胞。淋巴細(xì)胞可分為T、B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞，若淋巴細(xì)胞生成異常減少、消耗或破壞增多，ADCC作用明顯減弱，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷性下降，導(dǎo)致DLBCL腫瘤繼續(xù)增殖并侵犯機(jī)體正常器官組織，其中胃腸道是DLBCL最常見累及部位[16-17]。本研究依據(jù)上述淋巴細(xì)胞與NHL的關(guān)系，對(duì)127例老年DLBCL患者依據(jù)ALC檢測(cè)水平進(jìn)行分組，結(jié)果顯示，與高ALC組相比，低ALC組化療前DLBCL臨床分期和IPI評(píng)分更高，且ALC水平與IPI評(píng)分呈明顯負(fù)相關(guān)，與報(bào)道[18-19]研究相符，表示ALC異常下降者的病情危險(xiǎn)程度更高，原因與淋巴細(xì)胞數(shù)量減少降低機(jī)體免疫監(jiān)視作用有關(guān)，為DLBCL病情進(jìn)展提供了有利腫瘤微環(huán)境，因此多表現(xiàn)為Ⅲ～Ⅳ期和危險(xiǎn)分層增加[20-21]。臨床實(shí)際中也發(fā)現(xiàn)，初次確診為Ⅲ～Ⅳ期的DLBCL患者中，ALC<1.0×109/L的現(xiàn)象更常見，也證實(shí)了ALC與老年DLBCL患者上述臨床特征的密切關(guān)系。

ALC水平對(duì)R-CHOP方案化療效果是否產(chǎn)生顯著影響尚不明確，本研究結(jié)果顯示，與高ALC組R-CHOP方案緩解率80.26%相比，低ALC組60.78%顯著較低，與報(bào)道[22]結(jié)論有相同之處，提示ALC異常降低者可能面臨更高的化療獲益風(fēng)險(xiǎn)。本研究二元Logistic回歸分析顯示，化療前ALC是影響老年DLBCL患者R-CHOP方案化療效果的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與ALC≥1.0×109/L者相比，ALC<1.0×109/L者R-CHOP方案化療無緩解效果的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了1.803倍。甄敬飛[23]報(bào)道指出，外周血ALC水平可作為B細(xì)胞淋巴瘤(BCL)預(yù)后的重要指標(biāo)，ALC降低者總生存期(OS)明顯縮短。因此需重視DLBCL的ALC檢測(cè)，對(duì)ALC減少者應(yīng)制定相應(yīng)治療措施。有報(bào)道[24]指出，可通過自體DC-CIK細(xì)胞治療提高DLBCL患者ALC水平，起到改善細(xì)胞免疫功能和抗腫瘤作用。本研究不足之處在于：為單中心回顧性分析，收治的老年DLBCL病例并不多，導(dǎo)致樣本量偏少，可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定干擾；此外因缺乏長(zhǎng)期隨訪條件，未能探討ALC與DLBCL復(fù)發(fā)及5年總生存的關(guān)系，后續(xù)需進(jìn)一步完善。

4 結(jié)論

外周血ALC與老年DLBCL患者的部分臨床特征緊密相關(guān)，表現(xiàn)為ALC異常降低者的臨床分期和IPI評(píng)分更高，而且外周血ALC是R-CHOP方案近期化療效果的影響因素，ALC異常降低者可能面臨更高的化療耐藥風(fēng)險(xiǎn)，化療敏感性較差。