王星月 羅月季 曾依伶 廖已函 余紅霞

(成都上錦南府醫(yī)院血液內(nèi)科，四川 成都 611730)

非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin's lymphoma，NHL)是具有生物學(xué)異質(zhì)性及臨床異質(zhì)性的免疫系統(tǒng)惡性腫瘤，多發(fā)于胸腺、脾臟及淋巴結(jié)等淋巴器官[1-2]。NHL具有病情進(jìn)展迅速、結(jié)節(jié)侵犯多、侵襲性強(qiáng)等特點(diǎn)，且其發(fā)病率及死亡率呈不斷升高趨勢，對患者的安全造成了嚴(yán)重威脅[3-4]?，F(xiàn)階段NHL的發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與免疫功能障礙、病毒感染及放射線等因素有關(guān)，其中與炎癥反應(yīng)引起的免疫功能損傷存在密切關(guān)系，而炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著重要的作用[5-6]。C反應(yīng)蛋白(CRP)是急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，是評估炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，在腫瘤微環(huán)境中，炎癥因子隨血液循環(huán)達(dá)到肝臟，誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成CRP[7]。降鈣素原(PCT)是評估機(jī)體感染嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，在感染情況下，血清PCT水平會明顯升高[8]。白細(xì)胞介素-6(IL-6)與惡性腫瘤的發(fā)生及發(fā)展相關(guān)，可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生長及分化，是影響腫瘤免疫逃逸的重要因素[9]?，F(xiàn)階段臨床關(guān)于血清CRP、PCT及IL-6與NHL患者預(yù)后關(guān)系的報(bào)道較少。本研究探討NHL患者血清CRP、PCT及IL-6水平變化及與預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2019年1月～2020年6月93例NHL患者作為研究組，另取同期50例健康體檢者作為對照組。研究組中男52例，女41例；年齡30～79歲，平均(53.63±8.15)歲；對照組中男27例，女23例；年齡27～72歲，平均(51.94±7.29)歲。Ann Arbor分期：Ⅰ期9例，Ⅱ期16例，Ⅲ期48例，Ⅳ期20例；病理類型：T細(xì)胞型36例，B細(xì)胞型57例；腫塊大小：≥10 cm 13例，<10 cm 80例；分化程度：低分化39例，中分化30例，高分化24例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合世界衛(wèi)生組織制定的NHL診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，并經(jīng)病理檢查確診。②年齡不超過18歲。③入院前未接受化療、放療及手術(shù)等相關(guān)治療。④首次發(fā)病。⑤臨床資料完整。⑥接受隨訪。⑦患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肺、腎、心等重要臟器功能損傷者。②NHL復(fù)發(fā)者。③合并其他部位惡性腫瘤者。④合并感染性疾病、自身免疫性疾病及其他可能引起炎癥疾病者。⑤精神、認(rèn)知功能損傷，不配合研究者。⑥妊娠或哺乳期婦女。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 樣本收集與保存 所有受試者均在清晨采集空腹靜脈血約3 mL，室溫下靜置2 h，經(jīng)離心機(jī)離心后取上清液，貯存于不含抗凝劑或防腐劑的試管，存于-80℃環(huán)境待測，并于當(dāng)天完成檢驗(yàn)。

1.2.2 血清CRP、PCT及IL-6水平檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測兩組血清CRP、PCT及IL-6水平，操作過程嚴(yán)格遵循試劑盒說明書進(jìn)行。KHBST-360酶標(biāo)儀購自科華生物有限公司，試劑盒購自羅氏制藥有限公司。

1.3 隨訪 對所有患者進(jìn)行1年隨訪，隨訪方式包括電話或微信隨訪、定期門診復(fù)查，2次/月，記錄患者預(yù)后情況(生存或死亡)。

1.4 觀察指標(biāo) ①比較研究組及對照組血清CRP、PCT及IL-6水平。②分析血清CRP、PCT及IL-6水平與NHL臨床病理特征的關(guān)系。③比較不同預(yù)后NHL患者血清CRP、PCT及IL-6水平。④分析血清CRP、PCT及IL-6水平對NHL患者預(yù)后的評估價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清CRP、PCT及IL-6水平比較 研究組血清CRP、PCT及IL-6水平均高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組血清CRP、PCT及IL-6水平比較

2.2 血清CRP、PCT及IL-6水平與NHL臨床病理特征的關(guān)系 血清CRP、PCT及IL-6水平與NHL患者Ann Arbor分期、病理類型、腫塊大小、分化程度有關(guān)(P<0.05)，見表2。

表2 血清CRP、PCT及IL-6水平與NHL臨床病理特征的關(guān)系

2.3 不同預(yù)后NHL患者血清CRP、PCT及IL-6水平比較 死亡組血清CRP、PCT及IL-6水平均高于生存組(P<0.05)，見表3。

表3 不同預(yù)后NHL患者血清CRP、PCT及IL-6水平比較

2.4 血清CRP、PCT及IL-6水平對NHL患者預(yù)后的評估價(jià)值 由ROC曲線，血清CRP、PCT及IL-6聯(lián)合評估NHL患者預(yù)后的AUC為0.910高于三者單獨(dú)評估的0.739、0.702、0.720(P<0.05)，見圖1、表4。

圖1 血清CRP、PCT及IL-6水平評估NHL患者預(yù)后的ROC曲線

表4 血清CRP、PCT及IL-6水平對NHL患者預(yù)后的評估價(jià)值

3 討論

NHL是多種基因及蛋白改變所致的淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤，具有惡性增殖性及高度異質(zhì)性[11]。淺表層及深層的腫大淋巴結(jié)會壓迫NHL患者其它組織及器官，引起消瘦、無力及乏力等臨床癥狀[12]。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，NHL患病人數(shù)呈逐年不斷增加，約占腫瘤疾病的4%，占腫瘤相關(guān)性死亡的3%，嚴(yán)重影響患者的身心健康[13-14]。因此，準(zhǔn)確、迅速的診斷并評估NHL治療效果對控制病情進(jìn)展、改善預(yù)后具有重要的臨床價(jià)值?，F(xiàn)階段臨床主要采用影像學(xué)檢查結(jié)合組織病理學(xué)診斷NHL，但其難以準(zhǔn)確評估病情進(jìn)展及預(yù)測預(yù)后。尋找有效、準(zhǔn)確的方法診斷NHL、評估患者預(yù)后已成為臨床研究的熱點(diǎn)內(nèi)容。近年來血清生物學(xué)指標(biāo)由于檢測費(fèi)用低、操作簡單便捷等優(yōu)點(diǎn)而逐漸應(yīng)用于臨床疾病的診斷及預(yù)后評估。

臨床[15-16]研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)在惡性腫瘤的發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮重要作用，炎性細(xì)胞在腫瘤形成早期釋放血管生成因子，促進(jìn)淋巴管及血管生成，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。CRP屬于急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，能影響局部及全身非特異免疫應(yīng)答過程，是臨床應(yīng)用最為廣泛的炎癥標(biāo)志物，常用于臨床疾病診斷及預(yù)后判斷。CRP的合成受促炎細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，在機(jī)體正常狀態(tài)下血清水平極低，CRP水平升高可能與炎性反應(yīng)及組織損傷有關(guān)[17]。PCT由甲狀腺C細(xì)胞分泌，正常情況下PCT水平較低，患者出現(xiàn)感染后會升高，有研究[18-19]顯示，血清PCT水平可作為NHL患者感染的診斷指標(biāo)，PCT升高也預(yù)示著膿毒癥休克、血流感染等不良預(yù)后。IL-6是具有廣泛生物學(xué)活性的炎癥因子，在機(jī)體炎性介質(zhì)釋放、細(xì)胞免疫活性調(diào)節(jié)及免疫應(yīng)答等多種病理反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用[20]。IL-6與惡性腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲密切相關(guān)，臨床研究發(fā)現(xiàn)，IL-6是淋巴瘤微環(huán)境的重要組成部分，能提高B細(xì)胞淋巴瘤侵襲活性[21-22]。本研究結(jié)果顯示，研究組血清CRP、PCT及IL-6水平均高于對照組，提示CRP、PCT及IL-6可能參與了NHL的發(fā)生過程。分析原因?yàn)椋弘S著NHL病情不斷進(jìn)展，患者的免疫功能出現(xiàn)嚴(yán)重功能障礙，導(dǎo)致機(jī)體免疫應(yīng)答失調(diào)，使惡性腫瘤細(xì)胞迅速繁殖，分泌大量CRP、IL-6，通過正反饋調(diào)節(jié)促進(jìn)腫瘤浸潤及轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步分析CRP、PCT及IL-6與NHL患者臨床病理特征發(fā)現(xiàn)，血清CRP、PCT及IL-6水平與NHL患者Ann Arbor分期、病理類型、腫塊大小、分化程度有關(guān)，這一結(jié)果提示CRP、PCT及IL-6參與了NHL的局部浸潤，臨床可將其作為NHL發(fā)生侵襲性生物學(xué)行為的標(biāo)志物。國內(nèi)研究[23-24]發(fā)現(xiàn)，血清CRP、IL-6水平與NHL患者預(yù)后密切關(guān)系，血清CRP、IL-6水平升高是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

既往研究[25-27]多集中于CRP、PCT、IL-6在NHL患者血清表達(dá)情況，鮮少有關(guān)于不同病理學(xué)特征NHL患者血清CRP、PCT及IL-6表達(dá)水平及三者對NHL患者預(yù)后評估價(jià)值的報(bào)道。本研究明確了血清CRP、PCT及IL-6水平與NHL患者Ann Arbor分期、病理類型、腫塊大小、分化程度的關(guān)系，并采用ROC曲線分析血清CRP、PCT及IL-6單獨(dú)及聯(lián)合評估NHL患者的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合評估的AUC顯著高于三者單獨(dú)診斷，進(jìn)一步證實(shí)血清CRP、PCT及IL-6水平對NHL患者預(yù)后具有良好的評估值，三者聯(lián)合評估的價(jià)值更高。因此，臨床需密切關(guān)注NHL患者血清CRP、PCT及IL-6水平，及早評估患者預(yù)后，并給予針對性治療。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果提示，NHL患者血清CRP、PCT及IL-6水平呈升高趨勢，血清CRP、PCT及IL-6水平受Ann Arbor分期、病理類型、腫塊大小、分化程度影響，三者有望成為評估NHL預(yù)后的指標(biāo)。