林子婷，耿梅

(國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作江蘇中心，江蘇 蘇州 215163)

0 引言

異噁唑草酮，通用名isoxaflutole，CAS RN.141112-29-0，化學(xué)名為5-環(huán)丙基-4-(2-甲磺?；?4-三氟甲基)苯甲?；悋f唑，結(jié)構(gòu)式如圖1所示，為羅納-普朗克公司(現(xiàn)屬拜耳公司)開發(fā)的對羥基苯基丙酮酸酯雙氧化酶抑制劑(HPPD抑制劑)，能用于玉米和甘蔗田等旱作物田的防除禾本科雜草和闊葉雜草。因其持效期適中，在土壤中的半衰期比較短，通常在4個月后基本無殘留，對后茬作物沒有不良影響，在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)領(lǐng)域被廣泛使用[1]。

圖1 異噁唑草酮結(jié)構(gòu)

根據(jù)甲硫基氧化的先后，異噁唑草酮的合成分為前氧化法和后氧化法。前氧化法是指在成環(huán)之前先將硫醚氧化成砜基，制備1-環(huán)丙基-3-(2-甲磺?；?4-三氟甲基苯基)丙-1,3-二酮，后氧化法是指先合成環(huán)丙基-4-(2-甲硫基-4-三氟甲基)苯甲?；悋f唑，在工藝最后一步再將甲硫基氧化成砜得到目標產(chǎn)物。無論是前氧化還是后氧化，中間體1-環(huán)丙基-3-(2-甲硫基-4-三氟甲基苯基)丙-1,3-二酮都是重要中間體，是重要的化工生產(chǎn)原料之一，因此針對該中間體的合成工藝做詳細梳理。

1 2-硫甲基-4-三氟甲基苯甲酯與環(huán)丙基甲酸酯縮合反應(yīng)

2-硫甲基-4-三氟甲基苯甲酯與環(huán)丙基甲酸酯在堿性試劑作用下發(fā)生Claisen縮合反應(yīng)得到1-環(huán)丙基-3-(2-甲硫基-4-三氟甲基苯基)丙-1,3-二酮。這是經(jīng)典Claisen縮合反應(yīng)，CN98805679.8A[2]指出利用酮與酯或碳酸酯的縮合反應(yīng)效果通常較差，反應(yīng)收率較低，產(chǎn)品純度不高，分離較為復(fù)雜，可以通過替換溶劑為DMSO來優(yōu)化反應(yīng)收率和產(chǎn)品純度。2-硫甲基-4-三氟甲基苯甲酯與環(huán)丙基甲酸酯縮合反應(yīng)如圖2所示。

圖2 2-硫甲基-4-三氟甲基苯甲酯與環(huán)丙基甲酸酯縮合反應(yīng)

2 2-硫甲基-4-三氟甲基苯乙酮與環(huán)丙烷甲酸酯類縮合制備

CN97191908.9A[3]以2-甲硫基-4-三氟甲基苯乙酮為原料，和環(huán)丙烷甲酸酯類物質(zhì)在甲醇鈉等強堿存在的條件下進行縮合反應(yīng)，收率達到75%。反應(yīng)式如圖3所示。

圖3 2-硫甲基-4-三氟甲基苯乙酮與環(huán)丙烷甲酸酯類縮合制備

CN202010562693.9A[4]專利公開了2-甲硫基-4-三氟甲基苯乙酮的制備路線。包括以對鹵三氟甲苯為原料，在混酸中反應(yīng)引入硝基，利用Heck反應(yīng)在金屬鈀和有機膦試劑催化下與乙烯基甲醚反應(yīng)生成中間體2-硝基-4-三氟甲基苯乙酮，最后與甲硫醇鈉反應(yīng)得到2-甲硫基-4-三氟甲基苯乙酮。第二條路線為利用Nef反應(yīng)制備2-甲硫基-4-三氟甲基苯乙酮。其首先在氫氧化物的存在下，在極性非質(zhì)子溶劑中，使具有硝基鄰位的鹵代的硝基苯化合物與硝基烷烴接觸，以產(chǎn)生鄰硝基芳烴化合物，然后將鄰硝基芳烴化合物氧化以產(chǎn)生鄰硝基芳基酮，任選地在催化劑存在下，鄰硝基芳基酮與硫醇鹽陰離子，例如硫醇鈉反應(yīng)生成鄰硫醚2-甲硫基-4-三氟甲基苯乙酮。該路線需要使用易爆品硝基乙烷，生產(chǎn)風(fēng)險高，不易于工業(yè)化。

CN98806963.6A[5]中將 1-溴-2-硝基-4-三氟甲基苯制成格氏試劑，然后引入酮基，最后在甲硫醇鈉的作用下發(fā)生取代反應(yīng)生成目標中間體2-甲硫基-4-三氟甲基苯乙酮。格氏反應(yīng)需要嚴格無水，反應(yīng)條件苛刻，后處理工序復(fù)雜，三廢較高。

苯乙酮類化合物的制備還可以通過取代苯甲腈與碘代烷烴的反應(yīng)、苯甲酸酯與碘甲烷、三氟甲基苯甲醛和重氮甲烷反應(yīng)得到。但同樣，重氮甲烷依然屬于易燃易爆危險品，碘甲烷存在劇毒且容易揮發(fā)，上述路線均存在原料獲取困難、對生產(chǎn)條件要求高、后處理難度高的缺陷[6]。

3 2-硝基-4-三氟甲基苯甲酯或酸與環(huán)丙基甲基酮縮合反應(yīng)

1-環(huán)丙基-3-(2-甲磺酰基-4-三氟甲基苯基)丙-1,3-二酮另一代表性合成路線是以2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸為原料，經(jīng)過甲酯化得到2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯，與甲硫醇鈉反應(yīng)得到2-甲硫基 -4-三氟甲基苯甲酸甲酯，最后與環(huán)丙基甲基酮在堿性條件下縮合得到目標化合物。

2-硝基-4-三氟甲基苯甲酯或酸與環(huán)丙基甲基酮縮合反應(yīng)如圖4所示。

圖4 2-硝基-4-三氟甲基苯甲酯或酸與環(huán)丙基甲基酮縮合反應(yīng)

京博農(nóng)化科技股份有限公司在2017年3月提出申請CN201710177420.0A[7]，以鄰甲硫基對三氟甲基苯腈為起始原料，在HCl氣體催化作用下與甲醇反應(yīng)，得到2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯，分批加入環(huán)丙基甲基酮，最終制備得到1-環(huán)丙基-3-(2-甲硫基-4-三氟甲基苯基)丙-1,3-二酮。在酯化步驟中，甲醇既作為反應(yīng)底物也作為溶劑，降低了反應(yīng)溶劑的使用量，相較于之前工藝降低了溶劑的用量，最終產(chǎn)品含量可達98%，收率88%。

WO9414782A1[8]、EP0470856A1[9]等 則 以 2-甲硫基-3-三氟甲基苯甲酸為原料，與環(huán)丙基甲基酮經(jīng)由克萊森縮合反應(yīng)得到1,3-二酮。相較于前述以2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸酯為原料進行縮合反應(yīng)的工序，該工藝省略了一步酯化步驟，精簡了反應(yīng)路線，但反應(yīng)溫度高(300～500 ℃)，條件苛刻，需要使用催化床等復(fù)雜裝置，對生產(chǎn)條件要求較高。

關(guān)于2-甲硫基-3-三氟甲基苯甲酸的制備，EP524018A[10]公開了以2-溴-5-(三氟甲基)苯胺為原料，與二甲基二硫醚反應(yīng)，在烴基鋰的作用下通過羰基化試劑CO2引入羧基，最后制備得到2-甲硫基-3-三氟甲基苯甲酸。US5744021A[11]則以3,4-二氯三氟甲基苯為原料進行電化學(xué)反應(yīng)，以CO2為電解質(zhì)生成2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸。CN200910087066.8[12]、CN200910232349.7[13]等專利中以4-溴三氟甲基苯為原料，先進行硝基化反應(yīng)引入硝基，然后在烷基鋰作用下引入羧基，得到目標化合物。

針對上述三條路線，牛紀鳳[6]指出，原料2-溴-5-(三氟甲基)苯胺和t-BuONO等較難獲得，烴基鋰試劑保存條件高、反應(yīng)條件苛刻，有機電解反應(yīng)又需要特定的裝置設(shè)備，生產(chǎn)成本高昂，工業(yè)化困難。其提出以4-溴-三氟甲基苯為原料，利用混酸進行硝化反應(yīng)，采用CuCN引入氰基，利用CH3SNa引入甲硫基，得到2-甲硫基-4-三氟甲基苯腈，最后水解得到2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸。該路線合成步驟雖然較多，共需要4步，但原料易得，反應(yīng)條件相對溫和，操作簡便，總收率達到56.5%,HPLC含量98.2%，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

US5705674A[14]同樣公開了以4-三氟甲基-2-硝基鹵代苯與氰化物反應(yīng)制備4-溴-3-硝基三氟甲基苯。諸暨合力化學(xué)對外貿(mào)易有限公司在2014年12月提出的制備異噁唑類化合物的方法專利CN201410720121.3A[15]中指出，這一反應(yīng)需使用氰化鹽等高毒性原料，且原料2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸不易獲得。其提出以式I所示的硝基苯類化合物為原料，與RCOCH2CN、氧化劑在-10～60 ℃條件制備2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸，其中L為鹵素、磺?；騺喕酋；Ｏ噍^于在先工藝，其避免了使用高毒性的氰化物所帶來的的安全和三廢問題。該公司隨后還以該申請為優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)提出PCT申請。

US2419259A[16]、US5763627A[17]、CN981111147.5[18]等專利公開了環(huán)丙基甲基酮的制備。主要包括以α-烷基酰基-γ-丁內(nèi)酯為原料，水解開環(huán)、脫鹵環(huán)化生成環(huán)丙基甲基酮。或以鄰苯二甲胺為起始原料，在PPA催化下，與環(huán)丙基甲酸反應(yīng)生成環(huán)丙基苯并咪唑，經(jīng)由苯并咪唑鹽中間體與格氏試劑反應(yīng)、水解生成環(huán)丙基甲基酮和鄰苯二甲胺?；蛞?-羥基-甲基丁基酮為原料，經(jīng)過鹵代、環(huán)化反應(yīng)制得。

US6265618B1[19]中使用催化管式反應(yīng)器，以羧酸、水、環(huán)丙烷甲醛為原料進行氣相反應(yīng)制備不對稱酮，實現(xiàn)了環(huán)丙基甲基酮的高選擇性、高轉(zhuǎn)化率。過使羧酸與鈮催化劑在升高的溫度下接觸來制備酮的方法。該方法使用改性的堿交換鈮催化劑，特別適用于由環(huán)丙烷羧酸和乙酸生產(chǎn)環(huán)丙基甲基酮。

上海創(chuàng)諾提出在以α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯為原料制備環(huán)丙基甲基酮的工藝中，使用混合催化劑可實現(xiàn)一步法制備，所述催化劑包括兩組分：(1)NaI、NaBr、KI、KBr；(2)FeI2、ZnI2、CuI2、AgBr、FeBr2、MgBr2、CuBr2、ZnBr2。通過該催化劑，環(huán)丙基甲基酮的收率提高至92.5%以上，純度達到99.3%以上，減少了異構(gòu)體雜質(zhì)的生成，顯著提高了選擇性[20]。

瑞孚信江蘇藥業(yè)以乙酰丙酸甲酯為起始原料，經(jīng)由3-(2-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)丙酸甲酯、3-(2-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)丙基-1-醇制備5-氯-2-戊酮，最后環(huán)化得到環(huán)丙基甲基酮。相對于傳統(tǒng)工藝使用的乙酰丙醇，乙酰丙酸甲酯更容易獲得，中間體無需精制即可作為下一步反應(yīng)原料直接使用，工藝流程更為簡單[21]。

南京理工大學(xué)課題組[22]以環(huán)丙基乙炔為原料，以[(IPr)AuCl]為催化劑，甲醇和水存在下、110 ℃反應(yīng)6 h，柱層析分離得到目標化合物，收率達到86%。催化下發(fā)生水解反應(yīng)制備得到環(huán)丙基烷基酮，具體參見CN201310482691.9[22]。再此基礎(chǔ)上，該課題組進一步提出將[(IPr)AuCl]和AgOTf聯(lián)用，在溶劑1,4-二氧六環(huán)和水中，微波反應(yīng)僅需要1 h即得到相應(yīng)的酮，參見CN104557499A[23]。相較于其他方法，該工序顯著縮短了時間，且副產(chǎn)物僅有水，實現(xiàn)了綠色化學(xué)。

4 2-甲硫基-3-三氟甲基苯乙酮與環(huán)丙基甲酰氯縮合反應(yīng)

環(huán)丙基甲酰氯與2-甲硫基-3-三氟甲基苯乙酮縮合反應(yīng)得到1,3-二酮，參見EP0470856A[8]、CN200980110829.4[24]、EP0487357A1[25]等專利。由于反應(yīng)底物活性差異，酰氯和酮的縮合反應(yīng)收率較低，工業(yè)化生產(chǎn)效率低。

5 β-氨基乙烯基酮水解制備1,3-二酮

WO95/00476A[26]公開了經(jīng)由β-氨基乙烯基酮制備 1-環(huán)丙基-3-(2-甲硫基-4-三氟甲基苯基)丙-1,3-二酮的方法，其首先利用甲基酮與芳香腈進行縮合反應(yīng)得到β-氨基乙烯基酮，隨后在強無機酸或有機酸存在下進行水解得到1,3-二酮。以該方法制備中間體β-氨基乙烯基酮時，其會生成少量嘧啶或酰胺雜質(zhì)，以摩爾%表示，基于氨基乙烯酮的量，會存在不超過14%的嘧啶和35%的酰胺。利用甲苯或甲苯/環(huán)己烷對產(chǎn)物進行重結(jié)晶可以得到純的β-氨基乙烯基酮。

江蘇中旗科技股份有限公司在申請CN201911326745.6[27]中指出以 2-(甲硫基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯和環(huán)丙基甲基酮為原料發(fā)生克萊森縮合反應(yīng)的方法對反應(yīng)水分含量有嚴格要求，極易水解生成2-(甲硫基)-4-三氟甲基苯甲酸，原料轉(zhuǎn)化率降低，環(huán)丙基甲基酮自身發(fā)生羥醛縮合進一步消耗了原料，生成難以分離的高聚物雜質(zhì)。已有的工藝反應(yīng)溫度高，選擇性和收率差。以2-(甲硫基)-4(三氟甲基)芐腈和環(huán)丙基甲基酮反應(yīng)，在制備氨基乙烯酮的過程中，含有高于14%的嘧啶和酰胺雜質(zhì)，產(chǎn)品純度難以控制，收率低，產(chǎn)物精制困難。CN113004179A中以1-(2-(甲硫基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酮和環(huán)丙烷甲腈為起始原料在30～100 ℃下發(fā)生縮合反應(yīng)得到中間體 3-氨基-3-環(huán)丙基-1-(2-(甲硫基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-烯-1-丙酮，該亞胺化合物在強酸條件下發(fā)生水解最終得到1-環(huán)丙基-3-(2-甲硫基-4-三氟甲基苯基)丙-1,3-二酮，兩步反應(yīng)累計收率達到97%以上，顯著提高了收率，避免了嘧啶和酰胺等雜質(zhì)的生成。

6 結(jié)語

通過對1-環(huán)丙基-3-(2-甲硫基-4-三氟甲基苯基)丙-1,3-二酮的合成技術(shù)進行梳理，為今后國內(nèi)化工生產(chǎn)企業(yè)的研發(fā)人員提供合適的知識儲備，為今后開發(fā)更好的合成方法尋找合適的突破方向，進而推動技術(shù)革新。