宋 蕾，宋世雄，牛榮榮，王 琰，周 芳

(1. 邯鄲市中醫(yī)院，河北 邯鄲 056001；2. 邯鄲市第一醫(yī)院，河北 邯鄲 056002)

帕金森病是一種多因素的神經(jīng)退行性疾病，該疾病的主要臨床特征為自主運(yùn)動(dòng)控制出現(xiàn)進(jìn)行性損傷，主要表現(xiàn)為步態(tài)障礙、手臂僵硬、腿部和軀體平衡協(xié)調(diào)不良、雙側(cè)聲帶麻痹等[1]。當(dāng)前全球已超過600萬人患有帕金森病，且發(fā)病率隨著年齡的增長而增高。帕金森病的發(fā)病原因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚未明確，當(dāng)前西醫(yī)對帕金森病的主要治療方法治療包括藥理學(xué)方法(通常是左旋多巴制劑，同時(shí)使用或不使用其他藥物)和非藥理學(xué)方法(如運(yùn)動(dòng)干預(yù)、姑息治療等)[2]。中醫(yī)認(rèn)為帕金森病病機(jī)為筋脈失養(yǎng)、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)、氣血兩虛，平顫舒筋湯具有育陰熄風(fēng)、滋養(yǎng)肝腎、益氣活血等功效[3]。因此，筆者結(jié)合多年治療帕金森病的經(jīng)驗(yàn)，觀察了平顫舒筋湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療早期帕金森病的療效及對多巴胺、神經(jīng)營養(yǎng)因子、炎性因子的影響，探討其可能作用機(jī)制，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)》[4]中帕金森病的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)和英國帕金森病協(xié)會(huì)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，主要基于3個(gè)核心運(yùn)動(dòng)癥狀，即必備運(yùn)功遲緩和存在靜止性震顫或者肌強(qiáng)直。中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[6]，癥見運(yùn)動(dòng)遲緩、肢體或頭部靜止性震顫、肢體拘痙、頸背僵，舌偏嫩，舌苔少，脈弦細(xì)或弦。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，Hoehn-Yahr分級(jí)1～2級(jí)；②年齡≥40歲；③病程≤3年；④蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分<26分；⑤患者均簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①入組前使用抗抑郁藥和接受帕金森病藥物治療者；②患者存在癲癇史、腦結(jié)構(gòu)異常(如中風(fēng)、創(chuàng)傷性缺陷、大蛛網(wǎng)膜囊腫)、幽閉恐懼癥等者；③有腦手術(shù)史、植入電子裝置(如起搏器、腦深部刺激器、神經(jīng)刺激器)、金屬植入物(如假體、金屬板)者；④患者處于特殊時(shí)期，包括妊娠期、哺乳期等。

1.4一般資料 選擇2021年1月—2022年1月在邯鄲市中醫(yī)院門診就診的早期帕金森病患者60例，隨機(jī)分為2組：對照組30例，男12例，女18例；年齡40～71(56.0±7.6)歲；病程1～3(2.12±0.81)年。觀察組30例，男14例，女16例；年齡41～77(58.1±9.3)歲；病程1～3(2.32±0.62)年。2組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究嚴(yán)格遵循《赫爾辛基宣言》倫理要求，并經(jīng)邯鄲市中醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。

1.5治療方法

1.5.1對照組 給予卡左雙多巴控釋片(杭州默沙東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20160034，規(guī)格：卡比多巴50mg、左旋多巴200mg)口服，每天2～3次，1片/次；吡貝地爾緩釋片[施維雅(天津)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20140064，規(guī)格：50mg]口服，1～3片/d。連續(xù)治療3個(gè)月。

1.5.2觀察組 在對照組的用藥基礎(chǔ)上加用平顫舒筋湯治療，方劑組成：黃芪60 g、當(dāng)歸15 g、牛膝20 g、人參10 g、黃精30 g、熟地黃30 g、石菖蒲15 g、遠(yuǎn)志12 g、白芍20 g、龜板15 g、鱉甲15 g、牡蠣15 g、肉桂6 g、鹿茸1 g，每日1劑，早晚分2次服用。連續(xù)治療3個(gè)月。

1.6觀察指標(biāo) ①帕金森病癥狀及認(rèn)知情況：治療前、治療3個(gè)月后采用帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表(UPDRSⅢ)評(píng)分、MoCA量表評(píng)分評(píng)估2組患者帕金森病癥狀及認(rèn)知情況。②多巴胺水平：治療前、治療3個(gè)月后采用ML2001型腦電超慢漲落分析儀(北京同仁廣電技術(shù)中心)及其分析軟件測定2組患者腦內(nèi)多巴胺水平。③炎性因子水平：治療前、治療3個(gè)月后抽取2組患者空腹?fàn)顟B(tài)靜脈血5 mL，EDTA抗凝，進(jìn)行離心后血清在-80 ℃環(huán)境中保存。使用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA，試劑盒由上海仁捷生物科技有限公司)測定腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)水平。④記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組患者帕金森病癥狀及認(rèn)知情況評(píng)分比較與治療前比較，治療后2組患者UPDRSⅢ評(píng)分均明顯降低(P均<0.05)，MoCA評(píng)分均明顯升高(P均<0.05)，且治療后觀察組患者UPDRSⅢ評(píng)分和MoCA評(píng)分改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組早期帕金森病患者帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表評(píng)分比較分)

2.22組患者腦內(nèi)多巴胺水平比較 與治療前比較，治療后2組患者腦內(nèi)多巴胺水平均明顯升高(P均<0.05)，且觀察組明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組早期帕金森病患者腦內(nèi)多巴胺水平比較

2.32組患者血清TNF-α、IL-1β、VEGF水平比較 治療后對照組僅TNF-α水平明顯低于治療前(P<0.05)；觀察組TNF-α、IL-1β水平均明顯低于治療前及對照組(P均<0.05)，VEGF水平明顯高于治療前及對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組早期帕金森病患者血清TNF-α、IL-1β、VEGF水平比較

2.42組患者血清BDNF、IGF-1、GDNF水平比較治療后對照組僅BDNF水平明顯高于治療前(P<0.05)；觀察組BDNF、IGF-1、GDNF水平均明顯高于治療前(P均<0.05)，且BDNF、IGF-1水平均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組早期帕金森病患者血清BDNF、IGF-1、GDNF水平比較

2.52組不良反應(yīng)發(fā)生情況 對照組患者中出現(xiàn)厭食2例，惡心3例，便秘1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.0%(6/30)。觀察組患者中出現(xiàn)厭食1例，惡心1例，便秘2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.3%(4/30)。2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

帕金森病是第二大最常見的神經(jīng)退行性疾病，其特征為黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性缺失，導(dǎo)致紋狀體中的多巴胺水平降低[7]。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示該病的患病率為0.3%，且患者群通常為中老年人，其主要臨床表現(xiàn)為自主運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙，包括運(yùn)動(dòng)遲緩、靜息性震顫、肌強(qiáng)直和姿勢不穩(wěn)。常見的治療方法包括藥物治療、手術(shù)、電磁刺激、干細(xì)胞治療、基因治療、免疫治療和神經(jīng)營養(yǎng)藥物等[8]，但這些治療方案只能暫時(shí)使帕金森病的癥狀緩解，并伴隨一定不良反應(yīng)產(chǎn)生，不能切斷或延緩該疾病的進(jìn)展，因此帕金森病患者的身體健康狀況即使在接受治療后也會(huì)逐步下降。

帕金森病在中醫(yī)領(lǐng)域尚無明確的病名，當(dāng)前將其歸屬于“顫證”范疇。明代孫一奎在《赤水玄珠》中說“顫振者，人病手足搖動(dòng)，如抖擻之狀，經(jīng)脈約束不住，而莫能任持，風(fēng)之象也”[9]，表明帕金森病可由外風(fēng)侵襲誘發(fā)，如風(fēng)寒、風(fēng)濕、風(fēng)熱。清代葉天士《臨證指南醫(yī)案》指出“內(nèi)風(fēng)乃身中陽氣之變動(dòng)”，表明帕金森病患者體內(nèi)陰陽失去平衡，陽氣獨(dú)亢，比如熱極生風(fēng)、陰虛風(fēng)動(dòng)、肝陽化風(fēng)、血虛風(fēng)動(dòng)[10]。近年來多位專家對帕金森病病機(jī)進(jìn)行研究探索，認(rèn)為該病為本虛標(biāo)實(shí)之證，氣血陰陽虧虛，且陰津精血虧虛為最甚，由于患者群主要為中老年人，患者年老則體虛，加之痰濁、瘀血阻滯經(jīng)脈，氣血運(yùn)行不暢，筋脈失養(yǎng)，則機(jī)體拘急顫動(dòng)。筆者查閱中醫(yī)治療帕金森早期的相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的治療方案多以補(bǔ)益肝腎、滋陰平肝為主，另外筆者在多年的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)氣血虧虛在此期的發(fā)病中也起著重要的作用，故此在臨床中多在平肝的基礎(chǔ)上重用補(bǔ)氣之藥，并在益氣平肝法基礎(chǔ)上自擬平顫舒筋湯。平顫舒筋湯的組方中黃芪有補(bǔ)氣固表、利尿托毒之功效。現(xiàn)代藥理表明黃芪中主要含有黃芪皂苷、黃芪多糖、生物堿以及微量元素等成分，可提高單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能，促進(jìn)免疫因子生成，提高體液免疫、細(xì)胞免疫、紅細(xì)胞免疫功能，還能擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，降低血管脆性，增加通透性，其中黃芪皂苷具有降低血壓的功效且呈劑量依賴性[11]。當(dāng)歸始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有補(bǔ)血調(diào)經(jīng)、活血止痛、潤腸通便之功效，被稱為“補(bǔ)血圣藥”?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸主要含揮發(fā)油及水溶性成分，揮發(fā)油主要為藁本內(nèi)酯、正丁烯內(nèi)酯、當(dāng)歸酮、月桂烯等，水溶性部分主要有阿魏酸、琥珀酸、煙酸等，阿魏酸具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、擴(kuò)張血管作用，還可以增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[12]。牛膝可逐瘀通經(jīng)，補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，牛膝所含甾酮類激素具有很強(qiáng)的蛋白質(zhì)合成促進(jìn)作用，牛膝多肽具有神經(jīng)保護(hù)作用[13]。氣虛補(bǔ)氣當(dāng)選參，人參可大補(bǔ)元?dú)狻⒀a(bǔ)脾益肺、生津益智，通過促進(jìn)腦內(nèi)Ach的合成和釋放達(dá)到益智作用[14]。黃精的記載最早見于《名醫(yī)別錄》，稱其能“補(bǔ)中益氣，除風(fēng)濕，安五臟，久服輕身、延年、不饑”。黃精含有多糖、皂苷、黃酮、木脂素、氨基酸、醌類化合物、維生素、生物堿及多種微量元素等成分，可保護(hù)心血管系統(tǒng)及肝臟[15]。熟地黃養(yǎng)血滋陰、補(bǔ)精益髓，石菖蒲醒神開竅、益志寧神。白芍兼有柔肝養(yǎng)血和平肝斂陰之效；龜板、鱉甲入肝腎經(jīng),滋陰潛陽,為治虛風(fēng)內(nèi)生致手足震顫、筋惕肉之要藥；牡蠣滋陰潛陽,養(yǎng)肝陰,以助止風(fēng)；鹿茸壯元陽、補(bǔ)氣血、益精髓、強(qiáng)筋骨。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組UPDRSⅢ評(píng)分明顯低于對照組，MoCA評(píng)分明顯高于對照組，表明平顫舒筋湯聯(lián)合西藥治療可更有效地改善早期帕金森病患者的臨床癥狀及認(rèn)知功能。

多巴胺是大腦中一種重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的誘因均源于大腦多巴胺功能的異常。與其他單胺類遞質(zhì)相比，多巴胺廣泛分布于中腦黑質(zhì)、下丘腦、視網(wǎng)膜等部位。多巴胺受體屬于G蛋白耦聯(lián)受體家族成員，氧化過程中可形成5,6-茚多喹酮、多巴胺-鄰醌和氨基色素，前二者的不穩(wěn)定性與帕金森病退行性過程密切相關(guān)。氨基色素在帕金森病中的作用是形成突觸核蛋白的神經(jīng)毒性原纖維，造成線粒體功能障礙、出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，并通過溶酶體系統(tǒng)和蛋白酶體降解相關(guān)蛋白質(zhì)。氨基色素的神經(jīng)毒性作用可以通過抑制5,6-茚多喹酮、多巴胺-鄰醌和氨基色素聚合形成神經(jīng)黑色素，氨基色素酶的催化作用減弱，單胺氧化酶催化多巴胺氧化過程被阻礙。多巴胺的濃度降低阻止了神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，大腦不能以適當(dāng)?shù)姆绞絺鬟f信號(hào)。因此，大腦和身體的其他部位之間就失去了聯(lián)系，導(dǎo)致大腦失去對身體運(yùn)動(dòng)的控制[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后2組患者腦內(nèi)多巴胺水平均顯著升高，且觀察組升高更明顯。

BDNF、GDNF、IGF-1和VEGF被歸類為神經(jīng)營養(yǎng)因子，這些神經(jīng)營養(yǎng)因子在神經(jīng)元細(xì)胞的維穩(wěn)中起著重要作用，對于早期帕金森病患者，BDNF和GDNF可調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)元的活性，而IGF-1和VEGF通過調(diào)節(jié)血供和突觸活性間接影響神經(jīng)保護(hù)。另一方面，TNF-α和IL-1β是帕金森病發(fā)展的主要促炎細(xì)胞因子和神經(jīng)炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)。早期帕金森病患者紋狀體中TNF-α和IL-1β的增加會(huì)導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的死亡，從而導(dǎo)致神經(jīng)退行性改變[17]。盡管越來越多動(dòng)物模型的研究顯示了通過增加神經(jīng)營養(yǎng)因子和減少促炎細(xì)胞因子可起到神經(jīng)保護(hù)的作用，但在早期帕金森病治療中，這些分子的具體變化仍不清楚。本次研究發(fā)現(xiàn)，相比單純使用西藥治療，聯(lián)合平顫舒筋湯治療可更有效地調(diào)節(jié)患者的BDNF、GDNF、IGF-1、VEGF、TNF-α、IL-1β水平。

綜上所述，平顫舒筋湯聯(lián)合西醫(yī)治療早期帕金森病較單純西醫(yī)治療可明顯減輕患者的臨床癥狀，改善患者的認(rèn)知功能，分析平顫舒筋湯作用機(jī)制可能與明顯提高腦內(nèi)多巴胺水平及血清神經(jīng)營養(yǎng)因子水平、降低促炎細(xì)胞因子水平有關(guān)，但研究結(jié)論有待大樣本研究證實(shí)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。