林煒基，陳 潔，袁天慧，楊忠奇，冼紹祥

(1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405；2. 廣東省中醫(yī)臨床研究院，廣東 廣州 510405)

心力衰竭簡稱心衰，是指由于多種原因?qū)е滦呐K的組織結(jié)構(gòu)和(或)功能受損，引起心室泵血、心臟充盈能力下降的一組復(fù)雜臨床癥候群，是心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要的死因[1]。我國心血管病現(xiàn)患人數(shù)3.30億，其中心衰患者890萬[2]。2012年1月—2015年9月，對來自全國132家醫(yī)院的13 687名心衰患者進(jìn)行了一項(xiàng)名為“China-HF”的臨床研究，結(jié)果提示住院患者病死率為4.1%。中國高血壓調(diào)查分析了2012—2015年入選的22 158名居民，發(fā)現(xiàn)在35歲及以上人群中，心衰的患病率較2000年增加44.0%，高達(dá)1.3%[3]。隨著人口老齡化加劇，冠心病、高血壓、糖尿病、肥胖癥等常見慢性病的發(fā)病不斷上升以及醫(yī)療水平的不斷提高，使得心臟疾病患者生存期得以延長，由此發(fā)展到心衰階段的患者人數(shù)將大大增加[4-6]。心衰的發(fā)病率、致死率以及重復(fù)住院率居高不下，對人民群眾的生命健康安全、對患者家庭的經(jīng)濟(jì)及精神、對國家的醫(yī)療資源造成了不可估量的負(fù)面影響，已成為我國亟待解決的社會(huì)問題和公共衛(wèi)生問題。

心衰的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前為止，現(xiàn)有的各項(xiàng)醫(yī)學(xué)研究都無法作出具有強(qiáng)說服力的完整闡述。盡管如此，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科研人員普遍認(rèn)為以下兩大關(guān)鍵因素參與了心衰的發(fā)生及發(fā)展：一是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活，在此中發(fā)揮主要作用的有交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nerve system,SNS)以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)，以上兩大系統(tǒng)的過度興奮直接或間接引起了一系列物理、化學(xué)、生物反應(yīng)，對心衰的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響；二是由于心肌損傷、壞死后引發(fā)心肌重構(gòu)事件的發(fā)生，這是心衰發(fā)生與發(fā)展的分子基礎(chǔ)，最終引起心肌舒縮功能障礙，因此切斷以上關(guān)鍵過程是有效防治心衰的基礎(chǔ)，這也指導(dǎo)著臨床醫(yī)師治療策略的制定與實(shí)施。經(jīng)過現(xiàn)代研究與實(shí)踐，已部分證明在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)辨證論治，可進(jìn)一步改善心衰癥狀、提高患者生活質(zhì)量，降低其病死率和再住院率，在一定程度上防止、延緩甚至逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，抑制RAAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，從而維持及改善心臟功能。

中醫(yī)并沒有與心衰完全相對應(yīng)的病名，但與其相似疾病的相關(guān)論述散見于我國各代醫(yī)著之中，其可隸屬于“心悸”“心水”“水腫”“喘證”等病癥范疇。作為劃時(shí)代的中醫(yī)論著，《黃帝內(nèi)經(jīng)》雖然未提及心衰的病名，但就眾多條文所描述的臨床表現(xiàn)來講，實(shí)際上已對心衰做出了最早的描述，如《素問·五臟生成篇第十》：“赤脈之至也，喘而堅(jiān)，診曰有積氣在中，時(shí)害于食，名曰心痹。”《靈樞·脹論第三十五》：“心脹者，煩心短氣，臥不安?！边@些論述與現(xiàn)代心衰的病因、臨床癥狀有許多相似之處，可作為臨床診療參考。中醫(yī)認(rèn)為，引起心衰的病因病機(jī)比較復(fù)雜，情志、飲食、勞逸不調(diào)，外感內(nèi)傷、久病體虛、臟腑經(jīng)絡(luò)傳變等都可能導(dǎo)致該疾病，早在《內(nèi)經(jīng)》中講到“多食咸，則脈凝泣而色變”，道出了長期的高鈉飲食是導(dǎo)致心血管疾病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素?！胺虿髡咝牟?，先心痛……五日閉塞不通，身痛體重，三日不已死”則說明到了心衰后期往往呈現(xiàn)多系統(tǒng)、多臟器的病變，是以心病為根本的涉及多臟腑、多經(jīng)絡(luò)的綜合病癥，正如難治性心衰階段往往衍生出多種合并癥、并發(fā)癥，病情纏綿難愈，病情變化迅速，預(yù)后極差?！鹅`樞·口問第二十八》曰：“心者，五臟六腑之主……悲哀愁憂則心動(dòng)……五臟六腑皆搖?！闭f明七情內(nèi)傷是導(dǎo)致心臟受損的一大病因，心為五臟六腑之大主，后期可引起五臟六腑的病變。中醫(yī)認(rèn)為，心衰的病位主要在心，與五臟相關(guān)，涉及肺、脾、腎、三焦等其他諸多臟腑，心為發(fā)病之本，其他臟腑為發(fā)病之標(biāo)。心氣虧虛是導(dǎo)致病證發(fā)生之根源，體內(nèi)痰濁、瘀血、水飲是其發(fā)病之標(biāo)，種種病理產(chǎn)物邪伏于內(nèi)，化生毒邪，誘因而發(fā)，呈現(xiàn)出發(fā)作—緩解—再發(fā)作—再緩解的病程特點(diǎn)，病情往往進(jìn)行性加重，預(yù)后不良。隨著疾病的發(fā)展變化，心衰病最終以亡陰亡陽、陽氣厥脫、陰陽離決的危重現(xiàn)象為結(jié)局。虛實(shí)夾雜、內(nèi)外相因貫穿于心衰發(fā)生發(fā)展的全過程。

1 中醫(yī)“毒”的概念

毒，其本意指毒草。正如《說文解字》所言：“毒，厚也，害人之草，往往而生?！倍覈鴤鹘y(tǒng)文化的語境存在一個(gè)樸素的觀點(diǎn)：凡是對人有害的即可謂之“毒”，結(jié)果導(dǎo)致“毒”這一個(gè)原本鮮明的概念常因指意不明確而被濫用、泛化。在中醫(yī)的范疇里，“毒”主要有以下四個(gè)涵義：一是泛指臨床施治疾病時(shí)所使用的藥物或者指代藥物的毒性、偏性或峻烈之性。如《周禮·醫(yī)師》載“聚毒藥，以共醫(yī)事”，其中“毒藥”既可特指藥物，又可指存在偏性的動(dòng)植物、金石類物質(zhì)。中醫(yī)認(rèn)為凡是藥物均有其特有的屬性，藥物之所以可以治療疾病，正是取其偏性，“以偏糾偏”，從而達(dá)到調(diào)和人體臟腑功能，恢復(fù)陰陽平衡的目的，正如張景岳所著《類經(jīng)》所言：“藥之治病，因毒為能，所謂毒者，因氣味之有偏也?！倍侵覆∽C名，如《傷寒論·傷寒例》“溫毒，病之最重者也”；《神農(nóng)本草經(jīng)》則有“鬼注蠱毒，以毒藥”。還有中醫(yī)外科“瘡毒”“丹毒”等病證。三是指致病因素，即不同致病因素作用于機(jī)體，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生各種毒性反應(yīng)，又稱毒邪。如《素問·生氣通天論》所載“雖有大風(fēng)苛毒，弗之能害”；《傷寒論·傷寒例》“寒毒藏于肌膚，至春變?yōu)闇夭?，至夏變?yōu)槭畈　钡冉詾榇艘?。四指治法，如拔毒、解毒、排毒等[7]。此外，毒邪有外毒、內(nèi)毒之分，前者指觸冒疫癘邪氣，或由風(fēng)寒署濕燥火等淫氣蘊(yùn)積、發(fā)展，或指存在于在自然界的能引起機(jī)體中毒反應(yīng)的致病物質(zhì)，具有很強(qiáng)的特異性、單一性，發(fā)病時(shí)呈現(xiàn)“一毒一證、一毒一病、一毒一治”的特點(diǎn)；內(nèi)毒是指痰飲、瘀血、結(jié)石等病理產(chǎn)物積聚日久而成，一經(jīng)形成，又以新的致病因素作用于機(jī)體，導(dǎo)致臟腑經(jīng)絡(luò)功能失調(diào)，往往病情復(fù)雜、病程膠固、反復(fù)發(fā)作。

2 “毒損心絡(luò)”與慢性心衰

上世紀(jì)90年代，王永炎院士提出“毒損腦絡(luò)”學(xué)說，即中風(fēng)后機(jī)體可產(chǎn)生瘀毒、熱毒、痰毒等病理產(chǎn)物，進(jìn)而破壞形體，損傷腦絡(luò)，導(dǎo)致病情纏綿難愈、治療效果差。中醫(yī)辨證論治目前所應(yīng)用的療效觀察方法置信度和可重復(fù)性差，真正可重復(fù)的辨治方案不多，其療效結(jié)論亦不確切，從而提出為了提高腦血管疾病療效的突破，應(yīng)重視中醫(yī)病因病理學(xué)說的發(fā)展，可將“毒邪”和“絡(luò)病”作為深入研究的切入點(diǎn)，在辨證與方藥方面考慮到毒邪的作用，以解毒為大法對療效有一定的提高作用[8]。吳以嶺院士則首次系統(tǒng)構(gòu)建了“脈絡(luò)學(xué)說”，提出脈絡(luò)學(xué)說的核心理論——營衛(wèi)承制調(diào)平及“脈絡(luò)—血管系統(tǒng)病”概念，營衛(wèi)承制調(diào)平揭示了“脈絡(luò)—血管系統(tǒng)病”的發(fā)病、病機(jī)、辨證與治療規(guī)律，指出氣候變化異常外感六淫、社會(huì)心理應(yīng)激內(nèi)傷七情、環(huán)境污染影響毒損脈絡(luò)、生活起居異常勞逸失度、代謝產(chǎn)物蓄積痰濁瘀毒是其主要致病因素，絡(luò)氣郁滯(或虛滯)為始動(dòng)病機(jī)、痰濁瘀毒為代謝產(chǎn)物，二者又可繼發(fā)致病，形成脈絡(luò)瘀阻、絀急、瘀塞及絡(luò)息成積、絡(luò)虛不榮等基本病機(jī)與證候類型。 “絡(luò)以通為用”治則突出“調(diào)”之干預(yù)—調(diào)營衛(wèi)、氣血、陰陽，調(diào)五臟之氣、氣機(jī)氣化、邪正虛實(shí)， 重新達(dá)到機(jī)體內(nèi)外環(huán)境的和諧平衡狀態(tài)。此外，吳以嶺院士還建立了辨證診斷的標(biāo)準(zhǔn)，形成指導(dǎo)血管病變防治的理論體系，被廣泛運(yùn)用于腦梗死、急性心肌梗死、糖尿病血管并發(fā)癥、心律失常、慢性心衰等重大疾病的防治當(dāng)中[9]。

隨著現(xiàn)代研究的不斷深入，毒邪致病成為多種內(nèi)、外科疾病病因、病理與治療的研究熱點(diǎn)，同樣的，毒邪致病在心衰研究領(lǐng)域亦受到越來越多的關(guān)注?；诼孕乃ゲ∫驈?fù)雜、病情嚴(yán)重、病程綿長、反復(fù)難愈、預(yù)后不良等病理生理及治療特點(diǎn)，“毒損心絡(luò)”對心衰的致病因素及治療方法研究同樣具有重要的指導(dǎo)意義。心衰的病因非常復(fù)雜，不同病因?qū)π呐K損害機(jī)制并不完全相同，但它們最終都導(dǎo)致心臟生理解剖結(jié)構(gòu)的病理改變。研究表明，心肌纖維化、心肌重構(gòu)、心肌細(xì)胞自噬、炎癥因子、細(xì)胞因子、毒性氧自由基、鈣離子超載等與心衰的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，這些生化物質(zhì)的特點(diǎn)及其所引發(fā)的一系列病理反應(yīng)及不良后果與中醫(yī)“毒”邪的特性十分吻合。而多種引發(fā)心衰的原發(fā)疾病在其發(fā)生發(fā)展過程中逐漸形成的瘀血、痰濁和水飲等病理產(chǎn)物持續(xù)不解，不斷蓄積體內(nèi)，進(jìn)而化生“毒”邪，是為“內(nèi)毒”。人體之外的各種致病因子，如細(xì)菌、病毒、大氣有毒微顆粒，是為“外毒”?；蛞蝻嬍呈Ч?jié)、勞逸不當(dāng)、情志不遂、藥石毒害等，導(dǎo)致外毒與內(nèi)毒相合，各種毒邪作用于機(jī)體并直接損害臟腑的本體結(jié)構(gòu)，致使臟腑功能反復(fù)受損，從而誘發(fā)、產(chǎn)生、加重一系列病證。同時(shí)，心衰病日久不愈，邪氣從表入里，由皮毛而及臟腑，自氣血而達(dá)經(jīng)絡(luò)，多種毒邪深入血絡(luò)，盤踞不解，損及心絡(luò)，伏邪于內(nèi)，誘因而發(fā)，導(dǎo)致心衰病呈現(xiàn)“慢-急”的循環(huán)狀態(tài)。由此可見，“毒損心絡(luò)”對心衰的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸具有重要的臨床意義，解毒法是繼益氣活血利水法后治療心衰的又一重要治法，需不斷研究、總結(jié)，驗(yàn)之于臨床，以此提高慢性心衰的治療效果、改善其不良預(yù)后。

3 毛冬青為心衰解毒法的代表藥物

毛冬青又名烏尾丁、細(xì)葉冬青、細(xì)葉青、苦田螺、老鼠啃、山冬青、毛披樹、茶葉冬青、水火藥等，為冬青科植物毛冬青的根，多產(chǎn)自中國南方，如廣東、廣西、安徽、福建等地，屬于嶺南道地藥材。毛冬青首載于《廣西中草藥》：“味微苦甘，性平，無毒”“清熱解毒，消腫止痛，利小便。治刀槍打傷，肺熱喘咳，外感風(fēng)熱，預(yù)防流腦?！薄缎戮幹嗅t(yī)學(xué)概要》云：“活血通脈，治血栓閉塞性脈管炎，冠心病，腦血管意外所致的偏癱?！薄度珖胁菟巺R編》載：“性味苦，平，功效為活血通脈，消腫止痛，清熱解毒，用于心絞痛，心肌梗死，血栓閉塞性脈管炎，中心性視網(wǎng)膜炎，扁桃體炎，咽喉炎，小兒肺炎，凍瘡?！薄稄V西實(shí)用中草藥新選》云：“清涼解毒，涼血散毒，治喉頭水腫，咽喉炎癥，暑季外感熱癥，皮膚急性化膿性炎癥?！薄墩憬耖g常用中草藥》記載：“治感冒，扁桃體炎，痢疾，血栓閉塞性脈管炎?！薄吨腥A本草》記載：“性味苦、澀、寒，歸肺、肝、大腸經(jīng)，功能清熱解毒，活血通絡(luò)?！?/p>

毛冬青功可解毒消腫、活血通脈，其味苦、性平而偏寒，可除血分之熱，解血分之毒，清瀉之余而不至于寒涼傷正，兼具通利之性，故能對心衰瘀、毒、濕多種病理產(chǎn)物起到治療作用，可化瘀、解毒、除濕，兼有清熱之功，故常作為心衰解毒法的代表藥物。

本項(xiàng)目組從上世紀(jì)八九十年代開始開展中醫(yī)治療心衰的臨床研究，其中在“觀察的毛冬青甲素與地高辛對慢性心衰運(yùn)動(dòng)耐量的短期療效比較”研究中，率先采用單盲、隨機(jī)、自身交叉設(shè)計(jì)的方法，研究結(jié)果表明毛冬青甲素與地高辛作用相似，具有提高心衰患者運(yùn)動(dòng)耐量的作用[10]。而后在“毛冬青甲素治療慢性充血性心力衰竭的臨床觀察”中，應(yīng)用隨機(jī)、單盲、安慰劑對照平行設(shè)計(jì)，結(jié)果顯示觀察組心功能療效為78.1%，基礎(chǔ)治療組為45%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[11]。葉桃春等[12]開展的心陰片(主要組成藥物為毛冬青、人參、黃芪、麥冬等)治療氣陰虛血瘀水停型心衰的臨床研究發(fā)現(xiàn)，治療 12周后，心陰片治療組總有效率為90%，單純西藥治療組為70%，治療組的心功能療效、中醫(yī)主次癥評分、生活質(zhì)量評分、6 min步行試驗(yàn)、BNP水平以及心臟彩超左室射血分?jǐn)?shù)、短軸收縮率等改善情況均優(yōu)于對照組(P均<0.05)。吳輝等[13]開展的心陽片(主要組成藥物為毛冬青、人參、熟附子、黃芪等)治療氣陽虛血瘀水停型急性失代償性心衰的臨床研究表明，心陽片治療組住院時(shí)間、心衰反復(fù)頻數(shù)、血管活性藥物靜脈使用時(shí)間、心功能分級改善情況均明顯優(yōu)于對照組，出院前血漿BNP、超敏C反應(yīng)蛋白水平下降程度以及對左室射血分?jǐn)?shù)的改善作用較對照組更明顯?，F(xiàn)代藥理研究表明，毛冬青總提取物能改善血管內(nèi)皮的受損程度，并通過影響P2Y12受體αGi亞單位和βγ亞單位功能的表達(dá),降低P2Y12受體的含量，抑制血小板的聚集，發(fā)揮抗血栓作用[14]。毛冬青對血清基質(zhì)金屬蛋白酶1含量有顯著降低作用，可升高基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-1含量，抑制心肌纖維化，改善心衰大鼠心臟射血功能、心臟結(jié)構(gòu)和抗心室重構(gòu)[15]。經(jīng)體外抗血小板聚集實(shí)驗(yàn)顯示，鐵冬青中2個(gè)三萜皂苷 rotundinosides A(9)和 C(10)均可顯著抑制血小板聚集活性[16]。黃習(xí)文等[17]設(shè)置心衰模型組與假手術(shù)組，觀察毛冬青治療腹主動(dòng)脈縮窄致心衰大鼠療效，結(jié)果表明不同劑量的毛冬青均能改善心衰大鼠模型的心功能，上調(diào)miR133a的表達(dá)，且上調(diào)幅度與心功能改善情況未呈明顯量效關(guān)系。張雙偉等[18]研究發(fā)現(xiàn)毛冬青皂苷E對H9C2心肌細(xì)胞缺氧/復(fù)氧損傷具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與減少細(xì)胞內(nèi)活性氧生成，抑制凋亡相關(guān)蛋白Caspase-3/Cleaved caspase-3表達(dá)相關(guān)。另有試驗(yàn)表明毛冬青甲素可以促進(jìn)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)的增殖，并通過上調(diào)CXCR4的表達(dá)，提高BMSCs的遷移能力[19]。此外毛冬青總黃酮還可從降低全血黏度、抑制炎癥介質(zhì)一氧化氮合成酶的表達(dá)，降低葡萄糖含量，升高ATP酶活力，改善缺血腦部組織病理方面保護(hù)小鼠血瘀合并腦缺血耐受模型的腦損傷[20]。

4 小 結(jié)

目前，心衰的治療措施仍然以藥物為主，急性期以利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)血管為主要措施，以實(shí)現(xiàn)短期的血流動(dòng)力學(xué)改善為目標(biāo)，而慢性期則為長期的神經(jīng)內(nèi)分泌干預(yù)修復(fù)性策略，以期改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)，有效糾正血流動(dòng)力學(xué)異常，緩解癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐量，改善患者生活質(zhì)量，防止心肌重構(gòu)進(jìn)一步惡化，降低病死率和延長壽命。盡管如此，心衰的預(yù)防和治療仍然充滿挑戰(zhàn)，成為21世紀(jì)心血管領(lǐng)域的最后戰(zhàn)場。

課題組導(dǎo)師從主持國家“七五”攻關(guān)課題開始，30年多來對中醫(yī)藥方法治療心衰進(jìn)行系統(tǒng)研究，以“陰陽為綱，去繁就簡”為其辨證原則，在國內(nèi)率先提出“心衰病”中醫(yī)病名，總結(jié)出心衰的核心病機(jī)為“氣虛血瘀水?！?，簡化其辨證分型為“氣陰虛血瘀水停”和“氣陽虛血瘀水?！眱纱笞C型，確立益氣活血利水法為心衰總治則，具體分為益氣養(yǎng)陰活血利水法和益氣溫陽活血利水法。隨著對“毒邪致病”理論的不斷研究，“毒邪致病”學(xué)說在心衰研究領(lǐng)域受到越來越多的關(guān)注?；凇岸緭p心絡(luò)”理論，心衰日久化毒入絡(luò)，伏邪體內(nèi)，誘因而發(fā)，治療棘手，目前中醫(yī)在治療心衰方面多從益氣、活血、利水、瀉肺等方面入手，結(jié)合“毒邪”致病特點(diǎn)及心衰后期往往涉及多臟腑，合并多種病癥及致病因素，此時(shí)應(yīng)重視“毒邪”在心衰致病過程中的特殊作用，因此在原有益氣活血利水法基礎(chǔ)上加入解毒法對于心衰的治療具有一定的臨床價(jià)值。毛冬青性味苦、平，為嶺南特色道地藥材，功效善于解毒活血，且價(jià)廉易得，深受嶺南醫(yī)家喜愛，已有多項(xiàng)臨床研究和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證明其在心衰治療中可發(fā)揮有效作用，值得廣大醫(yī)學(xué)同道在臨床中加以研究、運(yùn)用，不斷提高中醫(yī)藥在防治心衰領(lǐng)域的地位。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。