李匡時，吳 康，李媛媛，胡曉婕，許天驕，熊 瑛，鄒憶懷

(1. 北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700；2. 北京市鼓樓中醫(yī)醫(yī)院，北京 100009)

慢性疲勞綜合征(chronic fatigue syndrome,CFS)是一種涉及人體多個系統(tǒng)的以嚴重疲勞反復發(fā)作不少于6個月為特征的疾病，常伴有慢性頭痛、睡眠障礙、記憶力下降、情志抑郁、肌肉骨關節(jié)疼痛等[1-2]。嚴重的勞累不適感及認知障礙使得很多CFS患者失去自理能力，長久以來CFS的診斷比較困難，同時也沒有特效的針對性治療方法。目前CFS的主流西醫(yī)治療方法包括免疫抑制、抗病毒、補充維生素、心理咨詢、認知治療、運動療法等，但費用高昂，還可能造成胃腸道功能障礙、肝腎損害等不良反應[3]。因此尋找一種行之有效、物美價廉的治療手段改善CFS患者的生活質量具有重要的科研意義。運動療法治療CFS近年來逐漸成為研究熱點， 2011年White等[4]及2017年Clark等[5]隨機對照研究顯示添加分級運動治療CFS效果明顯好于單純應用專業(yè)護理治療，且無明顯不良反應發(fā)生。2010年Wang等[6]報道太極拳可治療纖維肌痛，2018年大樣本隨機對照實驗再次證明了太極拳可以緩解纖維肌痛病，且效果優(yōu)于傳統(tǒng)有氧運動[7]。CFS與纖維肌痛病既往被認為是同一種疾病，臨床癥狀極其類似[8]，且兩者均通過運動療法可以緩解，太極拳緩解纖維肌痛的效果已經得到證實，因此太極拳同樣可能緩解CFS的癥狀。

近年來利用功能磁共振成像技術(fMRI)探討CFS腦功能改變已成為新的研究熱點，越來越多的研究者傾向于CFS可導致大腦功能受損尤其是內在功能連接(functional connectivity,FC)異常這一觀點。一項僅包含女性受試者的橫斷面研究顯示，在靜息狀態(tài)下，CFS患者的后扣帶回皮質與背側前扣帶回皮質及扣帶回喙緣部的功能連通性增加[9]。而與其相反的是，一項基于默認模式網絡(default mode network,DMN)的研究發(fā)現(xiàn)，CFS患者DMN存在損傷，表現(xiàn)為后扣帶回皮質活動不規(guī)則及雙側頂下小葉的功能連通性減弱[10]。除此之外，Manca等[11]還發(fā)現(xiàn)，CFS女性患者與健康女性組相比，DMN與額葉區(qū)域之間的FC減弱。Liu等[12]發(fā)現(xiàn)太極拳可以調節(jié)被試者的DMN,且這種調節(jié)作用與視覺再生測驗得分相關。由此可見CFS患者的DMN存在異常，而太極拳運動能夠影響DMN使其發(fā)生正向變化。因此，本研究假設CFS患者相較于健康人DMN存在異常，而太極拳能夠整合調節(jié)CFS患者的DMN，從而改善其相關腦功能，明確太極拳對CFS患者DMN的FC特征性影響。

1 資料與方法

1.1診斷標準 參考1994年美國疾病控制與預防中心制定的CFS的診斷標準進行臨床診斷[2]。

1.2納入標準

1.2.1CFS患者納入標準 符合CFS診斷標準；年齡25～65歲,男女不限,右利手；病程超過6個月；慢性疲勞狀態(tài)不能被目前所患疾病解釋；既往無太極拳練習史；可以正?；卮鸷吞顚憜柧?具有較好的依從性；近1個月來未服用精神類藥物；體內無金屬,無磁共振檢查禁忌證；簽署知情同意書。

1.2.2健康對照者納入標準 性別和年齡與CFS患者相匹配,右利手；年齡25～65歲,男女均可；經健康體檢證實屬于身體健康范圍,無器質性及顯著功能性疾病,既往無太極拳練習史；無任何精神、神經系統(tǒng)家族遺傳病史；未參與過與本次試驗類似的研究；試驗階段無身體異常(如感冒、頭痛、咳嗽等)；近2個月來未服用任何興奮性藥物；體內無金屬植入物,無磁共振檢測禁忌證；受試者本人簽署知情同意書,自愿參加本試驗。

1.3排除標準 ①患可引起慢性疲勞的原發(fā)病如甲狀腺功能減退癥、乙型或丙型肝炎病毒感染者；②藥物不良反應引起的慢性疲勞者；③以往被診斷為情緒失調及各類精神障礙者,如妄想癥、神經性厭食等；④患嚴重心、腎、肺、肝、腦等重大疾病者；⑤嚴重肥胖,體質指數>45 kg/m2者；⑥近2周服用擴血管藥物者；⑦孕婦、哺乳期及經期婦女；⑧不能理解配合檢查或有幽閉恐懼癥等其他MRI檢查禁忌者；⑨在MRI掃描中發(fā)現(xiàn)嚴重的頭顱解剖結構不對稱或有明確病變者；⑩1個月內參加過類似神經影像學試驗者。

1.4剔除、脫落和中止標準 ①凡不符合納入標準而被誤入者；②受試者依從性差,未按規(guī)定進行功能磁共振檢查和安全性評價者；③發(fā)生嚴重不良事件或并發(fā)癥,不宜繼續(xù)而被中止試驗者。

1.5一般資料 選取2020年1月—2021年12月北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院康復科招募的CFS患者21例作為試驗組，性別、年齡相匹配的健康對照者19例作為對照組。本研究由北京中醫(yī)藥大學倫理委員會批準實施(DZMEC-KY-2019-195)。

1.6干預方法 2組受試者均接受為期4周的24式太極拳訓練。太極拳訓練標準動作：參考國家體育總局推廣版24式簡化太極拳和全國高等院校教材《中國傳統(tǒng)保健體育與養(yǎng)生》中的太極拳標準動作。為盡可能排除訓練時間優(yōu)勢帶來的影響，將2組太極拳訓練時間和頻次均設計一致，CFS組每周進行2次太極拳訓練，每次持續(xù)1 h，全程為專業(yè)太極拳教練指導下的動作學習；其余時間要求每個被試者均于家中每天進行太極拳練習30 min，并進行錄像，后期進行電話隨訪以達到太極拳訓練質量監(jiān)督。

1.7觀察指標及方法 2組受試者分別在太極拳訓練前后進行1次磁共振腦成像評估，2次磁共振掃描均使用同一掃描序列。受掃描者在平臥位休息30 min完全平靜后,維持視聽封閉狀態(tài),磁共振線圈固定,保持頭位不動,連續(xù)靜息態(tài)掃描8 min。在靜息狀態(tài)掃描后繼續(xù)加掃T1結構像4 min 10 s及DTI像5 min 10 s。所有功能磁共振數據采集均在北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院核磁室完成，采用3.0T德國西門子(Sonata) 磁共振成像掃描儀。靜息態(tài)的參數:TE=30 ms，TR=2 000 ms，翻轉角為90°，F(xiàn)OV=225 mm×225 mm，matrix=64×64，層厚3.5 mm。T1結構成像的參數:TR=1 900 ms，TE=2.52 ms，翻轉角90°，F(xiàn)OV=250 mm×250 mm，matrix=256×256，層厚=1 mm。數據處理使用基于Nipype1.2.2的fMRIPrep1.5.0執(zhí)行預處理[13-14]。

1.7.1結構像預處理 使用ANTs 2.2.0[15]中的N4BiasFieldCorrection[16]對T1圖像進行偏置場校正，然后使用antsBrainExtraction.sh，以OASIS30ANTs作為目標模板，對T1圖像進行去顱骨處理。使用FSL 5.0.9中的Fast命令對提取的T1腦組織進行腦脊液(CSF)、白質(WM)和灰質(GM)分割。使用recon-all(FreeSurfer 6.0.1)重建大腦表面的皮層模型。

1.7.2功能像預處理 每個受試者的功能像及不同狀態(tài)的功能像磁共振均使用下述方法進行預處理。首先使用fMRIPrep的自定義方法生成參考像及其去顱骨后的圖像。然后功能像時間序列在其原始空間內校正磁化率畸變，在進行磁化率畸變校正時會產生一張功能參考像以更好地與結構像進行配準。隨后使用AFNI中的3dTshift進行時間層校正。在使用mcflirt(FSL 5.0.9)進行空間濾波之前，根據功能參考像估算頭動參數。然后使用bbregister(FreeSurfer)將參考像與之前預處理后的T1參考像進行基于邊界的對齊。然后功能像時間序列被重采樣到先前Freesurfer處理后的T1結構像空間，重采樣空間為fsaverage5。此后將上述處理后的功能像時間序列重新采樣到MNI152NLin2009cAsym標準空間，從而生成預處理后的功能像文件?；陬A處理后的功能像文件進行多個噪聲信號的估算，主要包括以下內容：幀位移量(FD,Framewise Displacement)、DVARS以及從腦脊液、白質、全腦中提取的全局噪聲信號。另外應用一種基于成分矯正的方法去除生理噪聲[17]。在去除上述噪聲信號的過程中預估的頭動參數也被融合到過程中。最后使用antsApplyTransforms(ANTs)命令進行功能像的剛體變換(體空間標準化)，并采用多相位圖像差值算法(Lanczos)進行平滑，而非剛體變換(皮層空間標準化)則使用mri_vol2surf(FreeSurfer)。

1.7.3靜息態(tài)腦網絡的提取 采用GIFT(University of New Mexico,Albuquerque,NM)進行獨立成分分析提取靜息態(tài)腦網絡。使用最小長度描述法(minimum description length,MDL)計算所有數據中獨立分量的個數。應用隨機值法(Randlnit)和拔靴法(Bootstrap)對獨立成分進行評估。根據研究目的，筆者選擇DMN進行網絡圖提取。

1.7.4統(tǒng)計分析 應用DPABI(rfmri.org/dpabi)自帶的檢驗模塊進行統(tǒng)計分析，所有受試者的DMN圖均進行Fisher-Z轉換成Z值，2組Z值圖進行兩樣本間t檢驗，2組練習太極拳前后進行配對t檢驗，多重矯正采用族錯誤率校正(Family-wise Error Corrected)，并進行1000次置換檢驗得到P<0.05時的簇值。最終結果展示包括有統(tǒng)計學意義的異常簇的具體解剖位置、最高點坐標及相應的t值。

1.8統(tǒng)計學方法 使用SPSS 20.0軟件處理臨床數據資料，正態(tài)分布的計量數據采用獨立樣本t檢驗或配對樣本t檢驗，非正態(tài)分布的數據比較采用秩和檢驗，如獨立t檢驗出現(xiàn)方差不齊則用t’檢驗。性別比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1一般資料 2組受試者均完成研究，無脫落者。試驗組男6例，女15例；年齡(37.5±12.1)歲；BMI(21.88±3.49)kg/m2。對照組男7例，女12例；年齡(33.3±12.5)歲；BMI(22.98±2.83)kg/m2。2組年齡、性別及BMI比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05) ，具有可比性。

2.2功能磁共振檢查結果 練習太極拳前，與對照組相比，試驗組患者DMN的FC顯著減弱的腦區(qū)包括左顳上回、左背側前額葉，F(xiàn)C顯著增強的腦區(qū)包括右外側顳葉，見表1及圖1。練習太極拳后與練習前相比，試驗組患者DMN中FC顯著增強的腦區(qū)包括右側前扣帶回、右側眶回、右側后扣帶回、右側顳上回、左側顳上回、左內側前額葉，見表2及圖2。練習太極拳后與練習前相比，對照組受試者DMN中顯著增強的區(qū)域包括顳上回、內側前額葉、前扣帶回、顳上回，見表3及圖3。

表1 與對照組比較慢性疲勞綜合征試驗組患者練習太極拳前DMN異常的腦區(qū)

圖1 與對照組比較慢性疲勞綜合征試驗組患者練習太極拳前DMN異常的腦區(qū)

表2 慢性疲勞綜合征試驗組患者練習太極拳后較練習太極拳前DMN變化的腦區(qū)

圖2 慢性疲勞綜合征試驗組患者練習太極拳后較練習太極拳前DMN變化的腦區(qū)

表3 對照組受試者練習太極拳后較練習太極拳前DMN變化的腦區(qū)

圖3 對照組受試者練習太極拳后較練習太極拳前DMN變化的腦區(qū)

3 討 論

古代中醫(yī)文獻中沒有CFS的病名，但對其相應的臨床癥狀早有記載及研究，與本病的臨床表現(xiàn)非常相近，大致可歸屬于“虛勞”“郁證”“臟躁”等范疇[18]。中醫(yī)學認為CFS病機主要為飲食失節(jié)、勞逸失度、起居失常、情志不遂等多種因素導致人體氣血虧虛，經脈運行不暢，陰陽失衡，五臟氣化功能受損，導致CFS的發(fā)病。既往研究中中醫(yī)治療CFS主要集中在針灸、按摩、口服湯藥等方面，這些治療方法可能并不能完全覆蓋CFS的全部發(fā)病機制，因此引入新的治療方法十分重要。既往有大樣本隨機對照試驗證實氣功訓練對于CFS具有一定療效[19]，另一項Meta分析顯示身心干預可以緩解CFS患者的整體疲勞狀態(tài)及心理疲勞狀態(tài)[20]。由此可見身心同治的運動療法已經成為CFS的主流治療方法之一?，F(xiàn)代科學認為太極拳是一種復雜的臨床干預方法，主要綜合了身體、心理、社會因素、行為要素等[21]。太極拳多種姿勢能在力量、平衡、伸展和呼吸等多方面帶來益處，同時也有替代醫(yī)學共有的對情緒、壓力的緩解等機制[22]。綜合CFS的發(fā)病特點和機制，及既往研究對于CFS干預方法和太極拳相關研究的結論，筆者選取太極拳作為本研究的干預方法。

本研究顯示與健康受試者相比，CFS患者DMN的FC顯著減弱的腦區(qū)包括左顳上回、左背側前額葉，F(xiàn)C顯著增強的腦區(qū)包括右外側顳葉，其中左顳上回、背側前額葉FC下降區(qū)域與既往研究結果保持一致[10，23-24]，此結果驗證了既往關于CFS患者腦功能改變的影像學結果。此外，DMN在健康人的常規(guī)大腦活動中以及各類疾病的發(fā)生發(fā)展過程中扮演了重要角色，其是大腦內在活動的一個經典網絡[25]。有研究表明在任務態(tài)下CFS患者DMN的活動可能減弱，而其本身活動通常從高基線狀態(tài)下開始。因此有人提出了一個可能的假設來解釋這種減弱，即DMN的低連通性需要大腦提供更多的能量，這導致大腦不愿意進行其他活動，從而加劇疲勞感[10，26]，因此，本研究的結果可能與大腦的中樞疲勞相關，而中樞疲勞可能導致一系列的軀體疲勞癥狀。除此之外，本研究中也有與既往研究不同的結果，相較于健康人，CFS患者在右外側顳葉體現(xiàn)出功能連接度增強，該區(qū)域是疼痛矩陣的區(qū)域之一，有研究顯示顳葉與肌痛性疾病疼痛感覺密切相關[27]。近年來疼痛的中樞敏化現(xiàn)象與CFS發(fā)生發(fā)展的關系逐漸得到研究者的認可，這種現(xiàn)象在CFS患者群中普遍存在[28]，這可能與患者群普遍存在的慢性軀體疼痛相關。因此本研究的基線分析可能為CFS患者的中樞敏化現(xiàn)象提供影像學支持。

練習太極拳后與練習太極拳前相比，CFS患者DMN中FC顯著增強的腦區(qū)為右側前扣帶回、右側眶回、右側后扣帶回、右側顳上回、左側顳上回、左內側前額葉。相關文獻研究表明DMN內所包含腦區(qū)可以維持大腦醒覺狀態(tài)，對于保持注意力、控制大腦對內外環(huán)境加工有著重要意義[29]，而且前扣帶回/內側前額葉和后扣帶回是該網絡中的重要中心點，其可以通過調節(jié)次級運動皮層以促進肢體協(xié)調運動[30]。同時，該區(qū)域處于疼痛矩陣之內，與軀體感覺的傳導存在密切關系。因此該區(qū)域FC的上升可能與練習太極拳后CFS患者的軀體運動協(xié)調性、感覺傳導的改善相關。另外本研究還發(fā)現(xiàn)練習太極拳后CFS患者的雙側顳上回功能連接上升，有研究顯示顳葉與枕葉存在投射纖維，通過整合視覺與軀體運動信息，共同協(xié)調大腦運動與知覺[31]。本研究所納入研究對象均無太極拳練習史，有既往研究發(fā)現(xiàn)無太極拳練習史研究對象在習得太極拳的過程中，通過不斷地視覺刺激及理解反饋最終將太極拳動作轉化為已學習的技能，可能激活該通路，進而促進學習太極拳[32]。因此練習太極拳后CFS患者雙側顳上回FC上升，與既往研究結果基本一致。另外CFS患者練習太極拳后FC上升的腦區(qū)與基線比較FC減弱的腦區(qū)大部分重合。因此筆者推斷在練習太極拳前后CFS患者的前、后扣帶回和內側前額葉FC均出現(xiàn)上升可能反映了太極拳調節(jié)CFS患者大腦功能的內在機制。

健康受試者練習太極拳后與練習太極拳前相比，F(xiàn)C上升的腦區(qū)包括顳上回、內側前額葉、前扣帶回、顳上回?？梢娊】凳茉囌呔毩曁珮O拳前后FC上升的腦區(qū)與CFS患者練習前后基本一致，但其結果更加集中，CFS患者的結果相對泛化。健康受試者練習太極拳前后FC的變化較為符合既往研究中太極拳習得過程中大腦功能的變化[32]，而CFS患者FC的變化除體現(xiàn)太極拳習得過程還表現(xiàn)出一定特異性變化。

本研究應用fMRI技術分析比較了靜息狀態(tài)下CFS患者與健康受試者之間DMN的差異，同時比較了練習太極拳前后CFS患者及健康受試者DMN變化的異同，探討了太極拳運動對于CFS患者DMN的特異性影響，推測其對于CFS患者的大腦功能有一定的改善作用，所得結果可能成為后續(xù)研究的生物學靶標，并為太極拳的中樞作用機制提供影像學支持。本研究還存在一定不足之處：作為一項探索性研究納入樣本量較少；本研究沒有設置如有氧運動組或其他傳統(tǒng)功法對照組以說明太極拳干預的特異性。因此今后大樣本的驗證性研究需要繼續(xù)開展，同時設立合理的對照組。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。