熊琴 晏偉釗 熊劼 歐陽(yáng)穎
兒童矮小癥是當(dāng)前兒科較常見(jiàn)疾病,使用重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)治療不同病因引發(fā)的兒童矮身材的臨床療效已獲得業(yè)內(nèi)廣泛認(rèn)同,對(duì)rhGH 治療能改善患兒身高、提高終身高形成共識(shí)[1]。但由于兒童矮小癥病因復(fù)雜、不同病因治療療效差異巨大,且rhGH 費(fèi)用昂貴、需要皮下注射,治療時(shí)間長(zhǎng),依從性差等,目前對(duì)生長(zhǎng)激素的藥效經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)較少。本研究旨在通過(guò)分析不同年齡不同病因矮身材兒童的療效及用藥費(fèi)用情況,為患兒提供更優(yōu)診療方案和更高經(jīng)濟(jì)效益。
1.1 研究對(duì)象選取2018-06 至2021-6 珠海市婦幼保健院生長(zhǎng)發(fā)育門診確診并使用rhGH 治療的矮身材患兒105 例,分為生長(zhǎng)激素缺乏組(GHD)和特發(fā)性矮?。↖SS)組,其中GHD 組60 人,ISS 組45 人,各組又分為3.75-6 歲(n=38),7 歲到青春期前(n=42)、青春期(n=25)三個(gè)亞組。所有患兒均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組2008 年制定的矮身材診斷標(biāo)準(zhǔn)。青春期分期:以Tanner 分期法為階段劃分依據(jù)。排除(1)男童9歲、女童8 歲前出現(xiàn)第二性征;(2)治療期間骨齡閉合者;(3)未規(guī)律用藥及定期隨訪者。
1.2 方法藥物選擇:使用長(zhǎng)春金賽公司生產(chǎn)的重組人生長(zhǎng)激素(商品名:賽增,規(guī)格:15 U/5 mg/3 ml/瓶),按近兩年市場(chǎng)價(jià)每支606.62 元。給藥劑量及療程:GHD 給藥劑量為0.7 U/kg/w,ISS 給藥劑量為1.1 U/kg/w,青春期兩組劑量為1.1 U/kg/w;給藥時(shí)間:每晚睡前給藥;給藥途徑:皮下注射;給藥療程:24 個(gè)月。按照3 個(gè)月間隔周期進(jìn)行復(fù)查,登記患兒升高、體重、性發(fā)育情況,用藥情況等數(shù)據(jù)。每3 個(gè)月檢查患兒空腹血糖、甲狀腺功能、IGF-1。每6 個(gè)月檢查骨齡。
1.3 療效評(píng)價(jià)指標(biāo)(1)生長(zhǎng)速率(GV)=兩次隨
訪時(shí)間點(diǎn)身高的差值(cm)/時(shí)間間隔(月)×12,(單位cm/y);(2)生長(zhǎng)速率改變量(△GV)=治療后隨訪時(shí)間點(diǎn)的生長(zhǎng)速率-起始治療時(shí)的生長(zhǎng)速率(單位cm/y);(3)身高改變量(△Ht)=治療后隨訪時(shí)間點(diǎn)的身高-起始治療時(shí)的身高;(4)年齡身高標(biāo)準(zhǔn)差積分(HtSDS)=(患兒身高、正常同年齡、同性別兒童身高的均值)/正常同年齡、同性別兒童身高的標(biāo)準(zhǔn)差(SD);(5)骨齡身高標(biāo)準(zhǔn)差積分(HtSDSBA)=(患兒身高、正常同年齡、同性別兒童骨齡身高的均值)/正常同年齡、同性別兒童骨齡身高的標(biāo)準(zhǔn)差(SD);(6)年齡身高標(biāo)準(zhǔn)差積分的改變量(△HtSDS)=治療后隨訪時(shí)間點(diǎn)的身高標(biāo)準(zhǔn)差積分-起始治療時(shí)的身高標(biāo)準(zhǔn)差積分;(7)骨齡身高標(biāo)準(zhǔn)差積分的改變量(△HtSDSBA)=治療后隨訪時(shí)間點(diǎn)的骨齡身高標(biāo)準(zhǔn)差積分-起始治療時(shí)的骨齡身高標(biāo)準(zhǔn)差積分;(8)骨齡落后程度=CA-BA,骨成熟度(BA/CA);(9)用藥6 月身高增加每cm 的藥費(fèi)=(0-3 月總費(fèi)用+3-6 月總費(fèi)用)/△Ht;GHD 組(ISS 組):0-3 月總藥費(fèi)=初診體重×13 周×0.7(注:ISS 組為1.1,青春期兩組劑量均為1.1)×606.62/15;3-6 月總藥費(fèi)=隨訪3 月體重×13 周×0.7(注:ISS 組為1.1,青春期兩組劑量均為1.1)×606.62/15(單位:元);(10)用藥12、18、24 個(gè)月身高增加每cm的藥費(fèi)以此類推。(備注:為了方便計(jì)算,我們每3個(gè)月約90 天按照13 周來(lái)計(jì)算,每支15 單位共計(jì)606.62 元。)
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析,計(jì)量資料服從正態(tài)分布以(x±s)表示,不服從正態(tài)分布以中位數(shù)和四分位間距表示,計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)顯示。三組間計(jì)量資料服從正態(tài)分布比較用ANOVA 檢驗(yàn),不服從整體分布用Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn);GHD,ISS 患兒的治療前后各時(shí)期的GV、HtSDS、IGF-1 等指標(biāo)的變化采用重復(fù)測(cè)量的方差分析;以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 GHD 組和ISS 組不同治療時(shí)期生長(zhǎng)參數(shù)的比較見(jiàn)表1。
表1 GHD 組和ISS 組不同治療時(shí)期生長(zhǎng)參數(shù)比較(x±s)
2.2 生長(zhǎng)激素治療各時(shí)期生長(zhǎng)參數(shù)的變化情況見(jiàn)表2。
表2 生長(zhǎng)激素治療各時(shí)期生長(zhǎng)參數(shù)的變化情況(n=105,x ± s)
2.3 不同年齡組患兒生長(zhǎng)速率、身高及標(biāo)準(zhǔn)差、骨齡改變量的比較見(jiàn)表3。
表3 不同年齡組患兒生長(zhǎng)速率、身高標(biāo)準(zhǔn)差、骨齡標(biāo)準(zhǔn)差及骨齡改變量的比較
2.4 生長(zhǎng)激素藥效經(jīng)濟(jì)學(xué)分析見(jiàn)表4。
表4 生長(zhǎng)激素藥效經(jīng)濟(jì)學(xué)分析
兒童矮身材是兒科內(nèi)分泌常見(jiàn)病,國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究表明,如不積極干預(yù)會(huì)嚴(yán)重影響到孩子以后的婚戀、就業(yè)、擇偶等生活的方方面面[2,3]。目前治療矮身材最有效的方法就是生長(zhǎng)激素治療。本研究結(jié)果顯示:各年齡階段使用rhGH 治療后,△GV1 年大于△GV2 年,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),年齡越小,治療后GV 越快,治療頭3 個(gè)月生長(zhǎng)速率達(dá)峰值,之后遞減,提示矮小癥患兒越早治療的效果更佳,治療頭3 個(gè)月GV 最快的原因可能是因?yàn)閞hGH 治療初期矮小患兒出現(xiàn)追趕生長(zhǎng)的現(xiàn)象,然后進(jìn)入相對(duì)穩(wěn)定的生長(zhǎng)階段[4]。同時(shí),本研究結(jié)果還顯示使用rhGH 治療后,骨齡成熟度的變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示rhGH 治療不會(huì)加速或延緩骨齡的生長(zhǎng)。任翼等[5]統(tǒng)計(jì)35 例GHD 患兒和26 例ISS 患兒,隨訪發(fā)現(xiàn)rhGH 治療1 年后GHD 組的身高增加明顯高于ISS 組;GHD 組的身高均值標(biāo)準(zhǔn)差積分為-2.06±0.31,低于ISS 組的-2.28±0.47。趙強(qiáng)等[6]發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)rhGH 治療后,GHD 組年生長(zhǎng)速度由治療前的(2.5±1.6)cm/y 增加到(11.5±2.2)cm/y;ISS 組年生長(zhǎng)速度由治療前的(3.4±0.6)cm/y增加到(11.2±2.1)cm/y,治療后GV 明顯增加,推測(cè)GHD 組療效高于ISS 組原因可能與ISS 病因的異質(zhì)性及復(fù)雜性導(dǎo)致個(gè)體療效的差異性等有關(guān),ISS患兒大多數(shù)GH 分泌正常,但活性不夠,或GH 結(jié)構(gòu)、功能異常,或受體濃度不夠,導(dǎo)致組織對(duì)GH 敏感性下降,阻礙了GH 與靶組織受體的結(jié)合,使GH失去正常療效,需要通過(guò)加大生長(zhǎng)激素的治療劑量來(lái)達(dá)到較好的治療效果[7]。
目前生長(zhǎng)激素費(fèi)用昂貴,英國(guó)3-16 歲GHD 患兒的身高每增加1 cm 所需要的費(fèi)用為2798 英鎊;燕方龍等[8]隨訪發(fā)現(xiàn)矮小癥患兒每增加1 cm 身高,使用rhGH 約為4102.9 元,但作者并未區(qū)分不同年齡、不同病因矮小癥患兒,也沒(méi)有將患兒體重變化納入最終費(fèi)用計(jì)算。本研究結(jié)果顯示:3.75-6歲組、7 歲到青春期前、青春期組各對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)身高增加1 cm 的rhGH 費(fèi)用逐漸增加,用藥6、12、18、24 月身高每增加1 cm 所需要費(fèi)用逐漸增加,提示越早使用生長(zhǎng)激素,成本越低,效果越好。
綜上所述,使用生長(zhǎng)激素后無(wú)論是生長(zhǎng)激素缺乏患兒還是特發(fā)性矮小患兒生長(zhǎng)速率均明顯提高,生長(zhǎng)激素缺乏患兒使用生長(zhǎng)激素后身高、生長(zhǎng)速率、身高標(biāo)準(zhǔn)差積分明顯高于同時(shí)期特發(fā)性矮小患兒,生長(zhǎng)激素缺乏患兒使用生長(zhǎng)激素療效更好。目前生長(zhǎng)激素費(fèi)用昂貴,越早使用生長(zhǎng)激素,費(fèi)用越少,效果越好。