楊瑩 謝勇 黃圖城 陳樣新 王景峰

PRKAG2 突變心臟綜合征由PRKAG2 基因突變造成所編碼的腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）的調節(jié)亞基γ2 結構和功能發(fā)生異常所致，以心肌肥厚、心室預激和傳導系統疾病為主要表現的一種罕見的常染色體顯性遺傳?。?］。其臨床表型多樣，多為個案或家系報道，目前尚無大樣本數據報道其發(fā)病率及預后。本文報道1 例PRKAG2 突變心臟綜合征患者，并介紹PRKAG2 相關診療進展。

1 病例摘要

患者男性，61 歲，2019 年6 月因“反復活動后胸悶伴氣促7 天”就診于當地醫(yī)院。7 天前開始出現活動后胸悶，伴氣促，無心悸，無頭暈、黑矇、暈厥，休息后可緩解，癥狀反復發(fā)作。心電圖示竇緩，房早，心室預激（A 型）；心臟彩超示左室壁非對稱性肥厚，考慮肥厚型心肌病。住院期間心率波動于23-60 次/分，為竇律，予異丙腎上腺素靜滴后轉入我院，查心電圖示竇緩，房早，完右，心室預激（A 型），T波倒置。

家族中無猝死或確診為肥厚型心肌病者。

查體：體溫36.6℃，脈搏52 次/分，呼吸20 次/分，血壓130/72 mmHg，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心律不齊，可聞及早搏，二尖瓣聽診區(qū)可聞及3/6 級收縮期吹風樣雜音，向左腋下傳導。雙下肢無水腫。

輔助檢查：

（1）動態(tài)心電圖（異丙腎上腺素維持過程中）：1.竇性心律，心率：39-101 次/分（平均：56 次/分），偶見竇性心律不齊，心率在60 次/分或以下占總數78%。2.檢出單個房性早搏10355 個，成對房早160 對，檢出房性心動過速3次，均為連發(fā)3 個房早，頻率最快為145 次/分。偶見房早未下傳，檢出大于2 秒的R-R 間期共1 次，最長為2.07 秒（11：18）。3.呈心室內傳導阻滯。4.呈心室預激圖像改變。

（2）超聲心動圖：LA 33 mm，LVDd 33 mm，IVSd 26 mm，LVPWd 19 mm，EF 69%；探及左室腔中部高速射流，峰值流速3.4 m/s，峰值壓差47 mmHg?？紤]肥厚型心肌?。p室肥厚，左室腔內梗阻）；起搏器置入術后；二尖瓣輕-中度返流；三尖瓣輕度返流；左室收縮功能正常，舒張功能減低。

圖1 心臟彩超

（3）血清、尿液免疫固定電泳：均未發(fā)現異常單克隆條帶。

（4）冠脈造影+左心室造影+左心室流出道測壓。

冠脈呈右優(yōu)勢型，左主干、前降支、回旋支、右冠均未見明顯狹窄，管壁光滑，遠端血流TIMI3 級。室間隔肥厚，左室流出道梗阻明顯，測壓可見明顯壓力階差。心尖導管進入困難，未行壓力階差測定。

（5）基因檢測及家系分析：

表1 左室流出道測壓結果

對患者及家系成員進行全外顯子基因檢測分析，結果顯示，患者攜帶PRKAG2 的1 個雜合變異，變異位點chr7：151261304（c.1444G＞T，p.Ala482Ser），屬于錯義突變。30歲兒子攜帶該變異，其妻和28 歲兒子未攜帶該變異，由于患者的父母均已去世，無法驗證變異的遺傳來源。

其30 歲兒子目前攜帶有基因突變，心臟彩超暫未有心肌肥厚表現，常規(guī)心電圖暫無心室預激或傳導障礙表現，暫予動態(tài)觀察。

綜上，結合患者臨床表現、輔助檢查及基因測序結果，考慮為PRKAG2 突變心臟綜合征。治療上，建議植入ICD，患者因經濟原因植入永久起搏器，并予小劑量ACEI 口服。目前隨訪3 年，患者心肌肥厚進展緩慢，心功能無明顯下降，生活質量較前改善。

2 討 論

PRKAG2 心臟綜合征臨床表現異質性大，發(fā)病年齡不一，典型表現可有胸悶、胸痛、心悸、活動后氣促以及暈厥等，也可合并肌痛、肌無力等心臟外癥狀，晚期可出現心力衰竭并進行性加重的表現［2，3］。大多數攜帶相同PRKAG2基因突變的患者，臨床表現也大致相同，但部分也可表現為不同的臨床特征。

目前診斷PRKAG2 心臟綜合征尚無統一標準，輔助檢查可有以下表現：

（1）心電圖表現多樣，典型表現為心肌肥厚、心室預激、心房顫動或心房撲動、進展性傳導系統障礙（如竇房結功能不良、房室傳導阻滯、束支阻滯或心室內阻滯）等改變［1］。本例患者心電圖有預激波，發(fā)病時未發(fā)作預激綜合征，起搏器植入后，程控也暫未發(fā)現預激綜合征發(fā)作。文獻報道大多數PRKAG2 患者有預激表現，攜帶常見的p.Arg302Gln 或p.Asn488Ile 突變者，預激發(fā)生率高于其他基因突變者（50%vs28%，P=0.002）［3］；且攜帶p.Arg302Gln 突變者的預激發(fā)生率要高于p.Asn488Ile 突變者（79%vs58%，P=0.008）［1，4］。由此推測預激的發(fā)生可能和基因突變的類型相關。

（2）超聲心動圖下，心肌肥厚常累及左心室，且以室間隔受累多見，可導致嚴重的左心室流出道梗阻［1］。本例患者發(fā)病時也合并了嚴重的心室內梗阻，植入起搏器后得到一定程度的改善。而Lopez-Sainz 等人報道的隊列中，患者均無嚴重的流出道梗阻（LVOT＞30 mmHg）或SAM 征［3］。

（3）心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）：近年來，CMR 在鑒別心肌肥厚的病因方面有了長足的進步：①釓對比劑延遲強化（late gadolinium enhancement，LGE）是檢測心肌纖維化的金標準；②高分辨率縱向弛豫時間定量成像（T1 mapping）和③心肌細胞外容積（extracellular volume，ECV）可以早期識別彌漫纖維化；④心肌應變可以反映左室功能［5］。目前尚無PRKAG2 相關的特異性CMR影像學診斷標準。本例患者入院時考慮嚴重竇緩，未及時完善CMR 檢查；后續(xù)治療中植入永久起搏器，不能耐受CMR 檢查。

（4）心內膜心肌活檢（EMB）：EMB 是鑒別和確診心肌炎、心肌病病因的重要手段之一，近年來受到高度重視。由于部分心肌病變呈局灶性分布，EMB 有漏檢可能，結合超聲心動圖、CMR 等結果，可進一步降低漏診率。PRKAG2 心臟綜合征的心肌組織病理可見PAS 染色陽性的糖原空泡，可與淀粉樣變等其他導致心肌肥厚的疾病鑒別，但目前也尚無統一的病理學診斷標準。

（5）基因檢測：基因檢測是目前診斷心肌病的金標準。近期研究也表明，攜帶PRKAG2 等致病或可能致病的基因突變者，不論有無典型臨床表現，均可導致心衰、房顫、全因死亡的風險增加［6，7］。Lopez-Sainz 等人報道的患者，98%的基因突變屬于錯義突變，部分新發(fā)現的基因突變不滿足ACMG 致病或可能致病的標準，但與符合ACMG標準的基因突變者相比，兩組的臨床特點和事件發(fā)生率沒有統計學差異；考慮到這部分患者有典型癥狀或者組織病理學特點，研究者仍將其納入了分析［3］。因此，對于年輕的嚴重心肌肥厚患者，尤其是合并早發(fā)房顫、心室預激、需起搏器植入或者有猝死家族史的患者，需注意篩查心肌肥厚原因；其次，對于查出先證者的家族，應及早進行家系篩查，鑒別出高危家屬，同時對無癥狀攜帶者，應密切隨訪，有助于了解疾病進程、指導治療和判斷預后。本文報道的突變位點既往未見報道，但結合患者的臨床表現和檢查結果，我們仍考慮將其診斷為PRKAG2 心臟綜合征。本例患者的一位兒子也攜帶有該突變，目前暫無臨床表現，予密切隨訪，定期復查心電圖和超聲心動圖。

治療上，對于合并有預激綜合征等心律失常者，建議行心內電生理檢查，必要時行射頻消融術，術后定期隨訪；合并心力衰竭患者，予規(guī)范化抗心衰治療，嚴重時可考慮心臟移植；合并竇房結功能不良或高度房室傳導阻滯者，必要時植入起搏器；對于有嚴重左室肥厚、暈厥、猝死家族史、惡性心律失?；蛐呐K驟停幸存者，可考慮植入ICD。隨著篩查手段的升級和醫(yī)務人員對此類疾病的認識及關注增加，將來可能有更為完整的診療策略，有望利用酶學替代治療、CRISPR/Cas9 基因編輯等根治方法，將明顯改善患者預后。

本病例仍存在一些不足之處：患者入院后嚴重竇緩，考慮病情危重，未及時完善CMR 檢查，行起搏器植入后不能耐受CMR 檢查。治療上，針對本例患者，ICD 是否優(yōu)于起搏器？目前，PRKAG2 者植入ICD 尚未達成共識，本例患者主要表現為病竇（嚴重竇緩，室內阻滯），無暈厥或先兆暈厥的表現，也無猝死家族史，但患者心電圖有預激表現，雖未捕捉到心動過速發(fā)作，仍需警惕預激合并室顫甚至猝死的可能。住院期間反復建議患者植入ICD，患者因經濟原因選擇起搏器。目前程控隨訪3 年，未有惡性心律失常事件發(fā)生。將來如患者有惡性心律失?；駿F 進行性下降，建議升級為ICD。

本研究為回顧性研究，且研究項目不涉及個人隱私和商業(yè)利益，經醫(yī)院倫理委員會審查批準（倫理編號：SYSKY-2022-127-01），已豁免知情。