潘孟茹 閆冬，2 邱綺 潘萍 張清學(xué) 李琳，*

慢性子宮內(nèi)膜炎（chronic endometritis，CE）是一種局部的炎癥性疾病，其特征是子宮內(nèi)膜間質(zhì)有異常的漿細(xì)胞浸潤(rùn)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)CE 與不孕不育、自然流產(chǎn)及反復(fù)種植失敗（repeatedimplantationfailure，RIF）等關(guān)系密切［1］，在不孕患者中發(fā)病率為2.8-56.8%［2-3］，在RIF 患者中的檢出率高達(dá)30.3%［4］。規(guī)范抗生素治療可以顯著提高患者自然受孕率，改善輔助生育助孕（assisted reproductive technology，ART）治療周期的妊娠結(jié)局。然而，在臨床觀察中部分CE 患者即使經(jīng)過(guò)規(guī)范抗生素治療仍不能獲得成功妊娠。垂體降調(diào)節(jié)激素替代治療（hormone replace treatment，HRT）方案是在常規(guī)HRT 周期的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案前使用長(zhǎng)效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRHa）行垂體降調(diào)節(jié)預(yù)處理。本研究擬回顧性分析垂體降調(diào)節(jié)HRT 的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案對(duì)慢性子宮內(nèi)膜炎患者凍胚移植（frozen embryo transfer，F(xiàn)ET）妊娠結(jié)局的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料回顧性收集2017 年1 月至2020年1 月因不孕癥在中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院生殖中心行助孕治療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）年齡≤42 歲；（2）符合慢性子宮內(nèi)膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［5-6］，并經(jīng)過(guò)規(guī)范抗生素治療；（3）采用垂體降調(diào)節(jié)HRT 行FET 的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案；排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）供精或PGT 助孕周期；（2）子宮腺肌癥或子宮內(nèi)膜異位癥；（3）未經(jīng)處理的輸卵管積液、子宮內(nèi)膜息肉、子宮粘膜下肌瘤等。本回顧性研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)的審查（編號(hào)：SYSEC-KY-KS-2021-137），經(jīng)批準(zhǔn)可豁免知情同意。

1.2 研究方法垂體降調(diào)節(jié)HRT 方案：患者于月經(jīng)第2-3 天給予注射用醋酸曲普瑞林3.75 mg 肌肉注射或注射用亮丙瑞林微球3.75 mg 皮下注射后28 天，口服戊酸雌二醇2-3 mg/次，2 次/天，定期超聲檢查子宮內(nèi)膜厚度，根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整用藥，當(dāng)內(nèi)膜厚度≥8 mm，戊酸雌二醇應(yīng)用≥10 天后，給予孕激素轉(zhuǎn)化內(nèi)膜后3 天或5 天行FET。

1.3 研究指標(biāo)觀察垂體降調(diào)節(jié)HRT 方案在CE患者凍胚移植周期的妊娠結(jié)局，包括活產(chǎn)率、臨床妊娠率、生化妊娠率、胚胎著床率和流產(chǎn)率等，并與既往移植周期比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)用SPSS 25.0 分析。定量資料用（x±s）或M（Q1，Q3）表示，行t檢驗(yàn)或Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。定性資料用百分比表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 141 例CE 患者的臨床資料141 例CE 患者的平均年齡為（33.90±4.50）歲，平均體重指數(shù)（body mass index，BMI）為（21.87±3.13）kg/m2。既往促排卵方案中長(zhǎng)方案占59.57%，拮抗劑方案占35.46%，其他方案占4.96%。

2.2 141 例CE 患者既往周期和本周期總結(jié)141例CE 患者既往移植周期，包括新鮮移植69 例（48.94%）、自然周期FET 28 例（19.86%）、誘發(fā)排卵 周 期FET 7 例（4.96%）、HRT FET 28 例（19.86%）、垂體降調(diào)節(jié)HRT FET 9 例（6.38%）。既往周期的妊娠結(jié)局為生化妊娠12 例（8.51%），未妊娠129 例（91.49%）。移植胚胎類型比較，既往周期移植的卵裂期胚胎率高于本周期（見(jiàn)表1）。移植胚胎質(zhì)量比較，既往移植周期中優(yōu)質(zhì)胚胎率占58.20%，其中卵裂期優(yōu)胚率占65.52%，囊胚期優(yōu)胚率占42.42%；本凍胚移植周期中優(yōu)質(zhì)胚胎率占34.30%，其中卵裂期優(yōu)胚率占44.54%，囊胚期優(yōu)胚率占24.39%。本凍胚移植周期的臨床妊娠率為44.68%、生化妊娠率為53.19%、胚胎著床率為33.47%、流產(chǎn)率為22.22%、活產(chǎn)率為34.75%。

表1 141 例CE 患者既往周期和本周期總結(jié)

2.3 年齡對(duì)CE 患者凍胚移植妊娠結(jié)局的影響≥35 歲組的BMI 高于＜35 歲組（見(jiàn)表2）。移植胚胎質(zhì)量比較，＜35 歲組中優(yōu)質(zhì)胚胎率占29.93%（41/137）、卵裂期優(yōu)胚率占31.25%（20/64），囊胚期優(yōu)胚率占28.77%（21/73）；≥35 歲組中優(yōu)質(zhì)胚胎率占40.00%（42/105）、卵裂期優(yōu)胚率占60.00%（33/55），囊胚期優(yōu)胚率占18.00%（9/50）。妊娠結(jié)局比較，＜35 歲 組 的 胚 胎 著 床 率 高 于≥35 歲 組（P＜0.05），兩組間的臨床妊娠率、生化妊娠率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（見(jiàn)表2）。

表2 年齡對(duì)CE 患者凍胚移植妊娠結(jié)局的影響

2.4 既往妊娠丟失史對(duì)CE 患者凍胚移植妊娠結(jié)局的影響有妊娠丟失史組和無(wú)妊娠丟失史組的年齡、BMI、子宮內(nèi)膜厚度、移植胚胎數(shù)等無(wú)差異。移植胚胎質(zhì)量比較，無(wú)妊娠丟失史組中優(yōu)質(zhì)胚胎率占31.07%（55/177），卵裂期優(yōu)胚率占41.38%（36/87），囊胚期優(yōu)胚率占21.11%（19/90）；有妊娠丟失史組中優(yōu)質(zhì)胚胎率占43.08%（28/65），卵裂期優(yōu)胚率占53.13%（17/32），囊胚期優(yōu)胚率占33.33%（11/33）。妊娠結(jié)局比較，無(wú)妊娠丟失史組的胚胎著床率、生化妊娠率均高于有妊娠丟失史組（P＜0.05），兩組間的臨床妊娠率、流產(chǎn)率和活產(chǎn)率無(wú)差異（P＞0.05）（見(jiàn)表3）。

表3 有無(wú)妊娠丟失史CE 患者凍胚移植的妊娠結(jié)局

3 討 論

目前，國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的治療CE 的方法是口服抗生素。然而，部分CE 患者即使經(jīng)過(guò)規(guī)范抗生素治療，其助孕治療的妊娠結(jié)局仍較差。近年來(lái)，垂體降調(diào)節(jié)HRT 方案在臨床上的應(yīng)用逐漸增多，可能改善子宮內(nèi)膜異位癥或反復(fù)種植失敗患者的妊娠結(jié)局，其可能的作用機(jī)制為抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，避免早發(fā)黃體生成素（luteinizing hormone，LH）峰和意外排卵，有助于保持子宮內(nèi)膜和胚胎植入的同步化，也可能與能量代謝、免疫反應(yīng)和改善子宮局部血流灌注等有關(guān)。因此，我們回顧性分析141 例CE 患者行垂體降調(diào)節(jié)HRT 的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案的妊娠結(jié)局，結(jié)果發(fā)現(xiàn)垂體降調(diào)節(jié)HRT 后CE 患者的臨床妊娠率為44.68%、活產(chǎn)率為34.75%，提示了垂體降調(diào)節(jié)HRT 的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案在CE 患者中可取得較好的妊娠結(jié)局。

我們進(jìn)一步探究了年齡和既往妊娠丟失史對(duì)CE 患者垂體降調(diào)節(jié)HRT FET 后妊娠結(jié)局的影響，結(jié)果表明＜35 歲組的胚胎著床率高于≥35 歲組，無(wú)妊娠丟失史組的胚胎著床率高于有妊娠丟失史組。此外，與≥35 歲組相比較，＜35 歲組的活產(chǎn)率高，流產(chǎn)率低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。無(wú)妊娠丟失史組的生化妊娠率高于有妊娠丟失史組；無(wú)妊娠丟失史組的臨床妊娠率較有妊娠丟失史組有升高的趨勢(shì)，但其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是由于無(wú)妊娠丟失史組的優(yōu)質(zhì)胚胎率低。我們推測(cè)，年齡≥35 歲和有妊娠丟失史的CE 患者可能會(huì)由于其他原因?qū)е屡咛ブ彩?，例如宮腔操作史導(dǎo)致的宮腔粘連、子宮內(nèi)膜免疫環(huán)境改變以及合并免疫系統(tǒng)疾病等。因此，年齡＜35 歲和無(wú)妊娠丟失史的CE 患者是垂體降調(diào)節(jié)HRT 內(nèi)膜準(zhǔn)備方案可能的獲益人群。

總之，垂體降調(diào)節(jié)HRT 的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案可能改善CE 患者的妊娠結(jié)局，尤其是年齡＜35 歲和無(wú)妊娠丟失史的人群。由于本研究樣本量有限且為自身前后對(duì)照的回顧性研究，將來(lái)我們需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以及開(kāi)展臨床前瞻性研究。