丁 霞，鄧懿陽，銀 萍，陳曉宇

子宮內(nèi)膜異位癥是指覆蓋子宮內(nèi)部的組織層在子宮外部生長、浸潤的一種良性的雌激素依賴性疾病[1]，其中以卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥(ovarian endometriosis，OEM)最為常見[2]。腹腔鏡下保守性手術(shù)治療是OEM病人的主要治療手段[3]，該技術(shù)可在視野下松解粘連和剔除囊腫，并能保留有效的卵巢組織，在減輕和解除病人疼痛的同時，對生育功能也有較好的促進作用[4]。但子宮內(nèi)膜的種植和生長能力較強，內(nèi)膜異位癥又形態(tài)多樣，發(fā)病機制復(fù)雜，部分OEM病人經(jīng)腹腔鏡下保守性手術(shù)治療后仍會出現(xiàn)復(fù)發(fā)[5]，如何早期預(yù)測其復(fù)發(fā)風(fēng)險是臨床一直以來面臨的棘手的問題。既往研究[6]顯示，可應(yīng)用表面增強激光解析電離飛行時間質(zhì)譜技術(shù)建立子宮內(nèi)膜異位癥診斷模型，但深層次的決策樹模型在視覺和解釋上都比較困難，臨床實用性較差。目前就預(yù)測OEM術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險方面尚未形成有效且統(tǒng)一的模型。列線圖是一種能夠?qū)⑴R床風(fēng)險定量化的可讀可視的新型模型，直觀易懂，近年來已在臨床研究中得到廣泛應(yīng)用[7]?；诖耍狙芯繑M在分析腹腔鏡OEM保守性手術(shù)后復(fù)發(fā)影響因素的基礎(chǔ)上建立列線圖模型，以期為降低OEM術(shù)后復(fù)發(fā)率提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年3月至2021年3月間因OEM于我院婦產(chǎn)科行腹腔鏡保守性手術(shù)病人174例，年齡21～44歲。納入標(biāo)準：(1)符合子宮內(nèi)膜異位癥的診斷標(biāo)準，且經(jīng)術(shù)后組織病理學(xué)檢查證實為OEM[8]；(2)均行腹腔鏡保守性手術(shù)(保留卵巢和輸卵管，盡可能切除肉眼可見的病灶，剔除囊腫和粘連分離)；(3)術(shù)前6個月未使用過類固醇類藥物；(4)研究資料完整。排除標(biāo)準：(1)其他病理類型的異位癥；(2)合并子宮肌瘤、子宮腺肌病、盆腔炎性包塊、卵巢良性瘤等與OEM癥狀相似的其他疾??；(3)合并高血壓、糖尿病、冠心病等慢性內(nèi)科疾病；(4)合并惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病等其他嚴重疾病；(5)合并異位妊娠等妊娠病或生殖道畸形者；(6)圍術(shù)期死亡、轉(zhuǎn)院或隨訪失聯(lián)者。本研究經(jīng)我院倫理委員會審批通過。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 通過醫(yī)院病歷系統(tǒng)收集病人手術(shù)前后的臨床資料，包括年齡、初潮年齡、月經(jīng)時長、術(shù)前產(chǎn)次、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、是否吸煙、是否飲酒、有無術(shù)前痛經(jīng)史、有無既往宮腔操作史、有無既往內(nèi)異癥手術(shù)史、有無既往藥物治療史、是否合并子宮腺肌病、是否合并子宮肌瘤、有無后穹隆觸痛、患病時間、r-AFS分期、病變側(cè)別、囊腫直徑、術(shù)后有無輔助藥物治療、術(shù)后是否妊娠。

1.2.2 OEM復(fù)發(fā)診斷標(biāo)準 (1)術(shù)后癥狀緩解3個月后再次出現(xiàn)或加重；(2)術(shù)后彩色超聲檢查顯示有新的病灶(無回聲區(qū)內(nèi)有密集光點)或二次手術(shù)術(shù)后病理檢查證實為內(nèi)異癥。

1.2.3 隨訪 所有病例術(shù)后每隔3個月隨訪一次，共隨訪24個月，隨訪終點事件為診斷為OEM復(fù)發(fā)。隨診內(nèi)容包括術(shù)后主要體征、癥狀緩解情況、術(shù)后輔助用藥情況、婦科檢查、超聲檢查等，出院前囑咐定期復(fù)查，一旦感覺不適，應(yīng)立即就診。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用χ2檢驗、logistic回歸分析、一致性指數(shù)及ROC曲線分析。

2 結(jié)果

2.1 腹腔鏡OEM保守性手術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析 經(jīng)統(tǒng)計，本組病人腹腔鏡OEM保守性手術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)42例，復(fù)發(fā)率24.1%，基于此將病人分為復(fù)發(fā)組(n=42)和未復(fù)發(fā)組(n=132)。單因素分析結(jié)果顯示，2組病人年齡、術(shù)前痛經(jīng)史、既往藥物治療史、后穹隆觸痛、r-AFS分期、病變側(cè)別和術(shù)后是否輔助藥物治療差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05～P<0.01)(見表1)。

表1 影響腹腔鏡OEM保守性手術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析

2.2 腹腔鏡OEM保守性手術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素logistic回歸分析 以術(shù)后復(fù)發(fā)情況為因變量(復(fù)發(fā)=1，未復(fù)發(fā)=0)，以單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的項目為自變量，進行二分類logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡小、術(shù)前痛經(jīng)史、既往藥物治療史、后穹隆觸痛、r-AFS分期高、雙側(cè)病變和術(shù)后未用藥均為腹腔鏡OEM保守性手術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素(P<0.05～P<0.01)(見表2)。

表2 腹腔鏡OEM保守性手術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素logistic回歸分析

2.3 腹腔鏡OEM保守性手術(shù)后復(fù)發(fā)的列線圖風(fēng)險模型建立及驗證 基于篩選出的危險因素建立預(yù)測腹腔鏡OEM保守性手術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的列線圖模型(見圖1)。各項指標(biāo)均各有一條對應(yīng)線段，線段端點反映了指標(biāo)分類情況，左側(cè)為非危險或保護因素，右側(cè)為危險因素。以端點向評分標(biāo)準軸做垂直線即可得到相應(yīng)的賦分值，左側(cè)端點均為0分，右側(cè)自上而下分別為：年齡30～35歲47分，年齡<30歲100分，術(shù)前痛經(jīng)史70分，既往藥物治療史61分，后穹隆觸痛67分，r-AFS分期Ⅲ～Ⅳ期87分，雙側(cè)病變72分，術(shù)后未用藥62分。將各項指標(biāo)得分求和得出總分，可在總分軸上找到對應(yīng)點，再向預(yù)測風(fēng)險軸做垂直線，交點處即為腹腔鏡OEM保守性手術(shù)后復(fù)發(fā)的列線圖預(yù)測概率。模型驗證結(jié)果顯示，C-index為0.817，校正曲線和理想曲線擬合反映較好，表明該模型具有良好的預(yù)測精準度；AUC為0.839(95%CI：0.802～0.874)，表明該模型具有良好的區(qū)分度。

3 討論

腹腔鏡保守性手術(shù)雖然能有效切除病灶、分離粘連，但不能去除內(nèi)異癥產(chǎn)生的根本因素，術(shù)后仍有復(fù)發(fā)的可能。LI等[9]報道OEM術(shù)后復(fù)發(fā)率為15.4%～22.5%。呂艷紅等[10]報道OEM保守性手術(shù)后的復(fù)發(fā)率為12.8%，與本文24.1%的復(fù)發(fā)率略有差異，可能與受試者的納排標(biāo)準、隨訪時間、研究方法不同有關(guān)，但均提示OEM腹腔鏡術(shù)后存在較高復(fù)發(fā)風(fēng)險，對病人的預(yù)后構(gòu)成極大威脅。

本研究結(jié)果顯示，年齡小、術(shù)前痛經(jīng)史、既往藥物治療史、后穹隆觸痛、r-AFS分期高、雙側(cè)病變和術(shù)后未用藥是腹腔鏡OEM保守性手術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素。既往研究[11-12]顯示，年齡與OEM復(fù)發(fā)明顯相關(guān)，這可能是因為與年長病人相比，年輕病人循環(huán)中的雌激素水平和合成量較高，且再生育的需求相對較多，導(dǎo)致術(shù)中對病灶破壞可能不夠徹底，故術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險更高。痛經(jīng)是子宮內(nèi)膜異位癥最典型的癥狀，且呈繼發(fā)漸進性[13]。本文結(jié)果顯示，術(shù)前痛經(jīng)史與OEM病人復(fù)發(fā)密切相關(guān)，其機制尚不明確，可能是由于無痛經(jīng)史的病人病變分期較早，而痛經(jīng)病人病變可能已不局限于卵巢，導(dǎo)致徹底清除病灶較難，從而更易復(fù)發(fā)。既往抗內(nèi)異藥物治療可造成子宮內(nèi)膜異位病灶發(fā)生萎縮、水腫等形態(tài)學(xué)改變，反而掩蓋了病灶的形成，導(dǎo)致術(shù)者在術(shù)中難以徹底清除病灶，繼而留下術(shù)后復(fù)發(fā)的隱患[14]。后穹隆觸痛結(jié)節(jié)大多病變位置隱蔽，且浸潤較深，術(shù)中完全切除的難度較大，導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險較大[15]。朱睛晴等[16]報道r-AFS分期較高是OEM病人復(fù)發(fā)的危險因素，與本文一致。r-AFS分期較高的病人術(shù)后更易復(fù)發(fā)，這可能是由于分期較高的病變浸潤較深、易粘連，徹底剝離的難度較大[17]。本文中雙側(cè)盆腔病變與OEM術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)，分析原因可能是因為病變由一側(cè)進展至雙側(cè)，導(dǎo)致術(shù)中徹底切除難度較大。WACHARACHAWAN等[18]報道術(shù)后未接受藥物治療的OEM病人行二次手術(shù)的概率更高，與本文結(jié)果相似。病灶殘留是OEM術(shù)后復(fù)發(fā)的最重要原因，而GnRH-a、孕激素、雄激素衍生物等藥物對術(shù)中難以察覺的微小病灶具有一定的抑制作用[19]，從而降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險。

本研究基于篩選出的危險因素成功構(gòu)建了預(yù)測腹腔鏡OEM保守性手術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的列線圖模型，模型主要由風(fēng)險指標(biāo)、對應(yīng)線段和變量賦分組成，不同線段的長度反映了該變量對OEM術(shù)后復(fù)發(fā)的貢獻程度。相較于國內(nèi)外報道[20-21]構(gòu)建的評分系統(tǒng)和回歸方程模型，列線圖模型不僅能夠更為直觀地體現(xiàn)指標(biāo)和賦分，而且省去了復(fù)雜的代數(shù)運算，具有可讀可視、理解簡單、應(yīng)用方便的優(yōu)勢。同時，不同于上述模型單一運用ROC曲線的驗證方式，本研究為避免模型擬合過度，同時采用了C-index、校準曲線和ROC曲線對模型進行效能評估，驗證系統(tǒng)更為完善，證實了模型在OEM術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測方面具有良好的準確性。

本研究仍存在一定的局限性，目前OEM術(shù)后復(fù)發(fā)的診斷標(biāo)準尚未有明確指南，且作為單中心回顧性研究，數(shù)據(jù)的代表性和指導(dǎo)作用有限；研究中僅追蹤了短期的OEM術(shù)后復(fù)發(fā)情況，未能進一步分析時間因素對術(shù)后復(fù)發(fā)的影響；變量選擇不充分，由于資料缺少或模糊，未能對月經(jīng)周期及經(jīng)量、術(shù)后用藥時間、術(shù)后促排卵等多種可疑因素進行分析。

綜上，年齡小、術(shù)前痛經(jīng)史、既往藥物治療史、后穹隆觸痛、r-AFS分期高、雙側(cè)病變和術(shù)后未用藥是腹腔鏡OEM保守性手術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素，據(jù)此建立的列線圖模型對OEM保守性手術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險具有良好的預(yù)測能力，具有一定的臨床價值，但模型仍需多中心、大樣本、前瞻性、遠期追蹤、更細化的研究予以進一步驗證完善。